卒中二级预防，早期达标更多获益

论道 •2017血压管理群英汇
暨南大学附属第一医院脑血管病中心 徐安定 谭泽锋
脑卒中是危害严重的全球性疾病，其患病率、致死率和致残率高。高血压是引起脑卒中的最重要的危险因素。据统计，70%或更高的卒中患者伴有高血压。众多国内外研究，肯定了高血压与预后不良有关，包括急性缺血性卒中（AIS）和脑出血（ICH）。大型荟萃分析证明，降低血压无论是舒张压还是收缩压，都能显著降低卒中首发或再发风险。降压治疗带来的获益中，卒中减少的事件远远大于冠心病减少的事件。特别对于高血压脑出血，降压是防止再发的唯一有效措施。因此，卒中患者的高血压管理非常关键。
卒中急性期的血压管理
卒中急性期血压增高与卒中不良预后有关，但卒中急性期的降压一直备受争议。已经发表的大型RCT研究并未获得卒中急性降压获益的充分证据。两项包含AIS（约占所有患者的85%）和出血性卒中（约占15%）的大型国际多中心卒中急性期降压研究，SCAST研究和ENOS研究，均以阴性结果而告终。SCAST研究包含2000例急性卒中后高血压患者，被随机分配接受坎地沙坦或安慰剂治疗，其主要结果于2011年报告，显示在共同主要终点（6个月内血管事件和6个月时功能结局的复合终点），坎地沙坦治疗没有获益。2014年SCAST研究的长期结果报道，患者随访3年后结果依然如此。ENOS研究，超过4000名患者入组该研究，研究对象是收缩压高于140但低于220mm Hg的住院患者。患者被随机分配，接受经皮三硝酸甘油酯治疗或接受安慰剂治疗，同样显示急性期降压90天的临床结局没有差异。ENOS研究未发现急性期降压的安全性问题，但SCAST研究及其亚组分析表明，急性期降压存在一定危害。CATIS研究结果和ENOS基本一致，即卒中急性期一周内血压达标不增加死亡、伤残等不良事件的风险，但依然未发现明显获益。
针对急性ICH的早期强化降压研究INTERACT2，该研究纳入2839例6小时内的自发性ICH且收缩压升高的患者，随机分配入2个不同的血压目标组，（强化降压组≤140 mmHg与标准降压组≤180 mmHg），但医师可以使用任何他们希望用的降压药，结果显示两组之间的安全性相当；出血性卒中急性期强化降压可有效减少患者血肿周边水肿，抑制急性期血肿体积增长，一定程度上改善患者的功能预后（较高mRS评分转变比值比为0.87（P = 0.04），接近边界值）。国际、国内等更新的相关指南偏向于对ICH急性期的血压控制可以更为积极。
其后在北美进行的ATACHII研究，是INTERACT2研究的补充，该研究也将患者随机分配至2个不同的血压目标组，（强化降压组≤140 mmHg与标准降压组≤180 mmHg），但是要求使用尼卡地平作为唯一的降压药，该研究在纳入1000例患者时便提前终止，因为急性期强化降压和标准降压两组90天死亡或残疾的绝对风险仅相差1%，未发现急性期强化降压的获益，同时显示强化降压组肾功不良事件增高的现象。此外，2016年四川大学发表于Stroke杂志的一项前瞻性随机单盲小样本（201例）的研究表明，自发性脑出血围手术期强化降压与再出血、死亡或其他不良事件发生率降低无显著相关。
综上所述，无论出血性卒中还是缺血性卒中，其急性期积极的降压依然存在有效性不明确、安全性需要进一步研究证实的问题。结合国内外最新研究及指南，卒中急性期启动降压的时机，一般应在数天内，而不是尽快启动；ICH患者的降压可以偏向更加积极一些，但针对低血流动力相关的缺血性卒中，启动降压的时机应该偏晚；中国卒中住院患者的平均住院日一般超过1周，应在住院期间启动降压治疗，以更好的确保降压依从性。
卒中患者的降压目标值？
相对而言，卒中患者二级预防中的降压目标值研究相对较少。所以在现有缺血性卒中指南中有卒中患者的降压治疗目标值尚不明确的前提描述。但基于大量一级预防研究和已经发表的数个卒中二级预防研究，国内外指南一致认为卒中患者的血压目标值一般为＜140/90 mmHg。特别强调的是，基于WASID和SAMMPRIS研究，即使对于大多数合并颅内外血管狭窄（包括70%～99%严重狭窄）的患者，其长期降压的目标值也是如此，只是启动降压的时机可能要更晚、降压速度更慢。同时，基于SPS3研究，为进一步降低出血性卒中风险，对于近期发生腔隙性脑卒中的患者，提倡尽可能将收缩压控制在＜130 mmHg。
卒中二级预防很重要：血压早期、持久达标是关键
卒中急性期过后的降压治疗获益非常明确，国内外指南均强烈推荐降压治疗以降低卒中复发风险，改善预后。PROGRESS研究显示任何血压水平的脑血管疾病患者接受降压治疗均可预防卒中再发，降压治疗可分别使SBP≥160 mmHg、140～159 mmHg及120～139 mmHg患者卒中再发相对风险下降39%、31%和14%。
根据2014 ASA卒中二级预防指南中①对于既往未进行高血压治疗的缺血性卒中和TIA患者，如果几天后收缩压仍高于140 mmHg或者舒张压仍然高于90 mmHg，就应该启动降压治疗；②对于既往有高血压病史并且接受降压治疗的缺血性卒中和TIA患者，为了预防卒中复发和其他血管事件，应该在几天后重新启动降压治疗。因此，卒中急性期后，早期启动降压治疗十分关键。
启动降压治疗后，下一个需要关注的问题就是多久达标？无论是2014中国高血压基层管理指南，还是备受关注的美国两大高血压指南均有推荐，启动治疗后若1个月内不达标需及时调整治疗方案。指南推荐调整治疗时间1个月内降压达标，即早期达标，不仅能够减少治疗方案的调整，还能带来更多获益。
一项为期8周的随机双盲研究显示，硝苯地平控释片治疗1、2级高血压患者，4周平均血压即可达标（图1）。TALENT研究表明，硝苯地平控释片联合替米沙坦治疗高危高血压患者，2周平均血压降至140/90 mmHg以下（图2）。药物上市后调查研究显示，91%～95%的医生对硝苯地平控释片降压疗效、耐受性和患者依从性的评价为非常好/好。从而可见，硝苯地平控释片的高依从性和满意度，不仅来源于1日1次的简便治疗方案，还来源于无论单药或联合治疗2到4周的早期轻松达标。
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另外，动脉粥样硬化斑块不稳定性的增加将导致急性心脑血管事件的增加，当血压变异度高时，脑梗死的发生率也随之增高，可见血压波动越大的患者最终能够致使急性心脑血管事件的发生。而硝苯地平控释片所采用的GITS技术确保24小时血药浓度平稳。减少了由于血压波动大而带来的不良反应。一项真实世界的观察研究，入组了14509例来自中国、印度尼西亚、墨西哥、中东、摩洛哥、巴基斯坦及台湾地区的高血压患者，对不同基线的高血压患者，硝苯地平控释片均不过度降压。ACTION研究证实，5年的长期随访中，硝苯地平控释片降压疗效持久平稳。
小结    
高血压是卒中最重要的危险因素，降压治疗可降低卒中发生，改善预后。卒中急性期降压治疗尚需谨慎，但应在住院期间启动降压，提高依从性。同时，血压早期达标（1个月内）能更大程度降低卒中复发率。因此，降压达标（早期、长期）、提高治疗的依从性、获得高质量的血压管理，是卒中患者二级预防获益的关键。