碳酸钙D3片联合VE与碳酸钙D3片单用对绝经女性骨质疏松症的...

王宏星1，徐海泉2

1．   南通大学第三附属医院临床营养科，无锡 214041

2．   中国疾病预防控制中心营养与食品安全所，北京 100050

[通讯作者]王宏星，医学学士，医师. Tel: 0510-86827391-86102, E-mail：wanghongxing83@163.com

[摘要] 目的  比较在绝经后女性骨质疏松症患者中碳酸钙D3片和维生素E联合应用与碳酸钙D3片单用的疗效。 方法 筛选门诊145名51~70岁绝经后患骨质疏松症的女性患者，随机分为联合用药组与单用组，联合用药组74例，单用组71例。联合用药组服用碳酸钙D3片（每片含钙600 mg、维生素D125国际单位，1片/次，1次/d）和维生素E（每片含维生素E 50 mg，1片/次，3次/d），单用组仅同法服用碳酸钙D3片。两组均服药1年，比较两组治疗前后的临床症状缓解情况、血清骨钙素、骨密度、雌二醇与血清碱性磷酸酶的变化情况。结果  联合用药组的临床症状缓解、血清骨钙素与骨密度、雌二醇、血清碱性磷酸酶的变化情况均较单用组显著，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论  联合运用碳酸钙D3片和维生素E比单用碳酸钙D3片在治疗绝经后女性骨质疏松症的疗效更好。

[关键词]骨质疏松症；碳酸钙D3片；维生素E；骨密度；血清骨钙素；血清碱性磷酸酶；雌二醇

[中图文分类号] R453；R459.3；R591.5；R589；R153.1

[Abstract] Objective   To compare the effects between the postmenopausal women with osteoporosis who take both vitamin E and calcium carbonate D3 tablets and take calcium carbonate D3 tablets alone. Methods  Select 145 postmenopausal women with osteoporosis who are aged from 51 to 70. Devide these women randomly into the test group (the group taking both vitamin E and calcium carbonate D3 tablets) and the control group (the group taking calcium carbonate D3 tablets alone). Women in the test group are 74. Women in the control group are 71. Women in the test group take a pill of calcium Carbonate D3 tablets and a pill of vitamin E everyday; while women in the control group take a pill of calcium carbonate D3 tablets everyday. The two group women are all requied to take drags for one year. Then compare the situation of the clinical symptoms，the changes of bone gla-protein（BGP），the bone mineral density (BMD)，the estradiol and the serum alkaline phosphatase (AKP) of the women between the two group . Results  The improvement of the clinical symptoms，the bone mineral density (BMD)，bone glo-protein (BGP)， estradiol， alkaline phosphatase (AKP) in the test group is better than the control group (P<0.05). Conclusion  The curative effect of the conbine-using Vitamin E and calcium carbonate D3 tablets in postmenopausal women with Osteoporosis is better than using calcium carbonate D3 tablets alone.

Key words   Osteoporosis；calcium carbonate D3 tablets；Vitamin E；BMD；BGP； estradiol；AKP

骨质疏松症通常分为原发性和继发性（继发于多种临床其他疾病，如糖尿病、甲状旁腺疾病、肝肾肠道疾病、骨软化症、类风湿性关节炎、多发性软骨瘤等）。原发性骨质疏松症多与年龄相关。在我国，绝经后妇女患骨质疏松症的人数逐年上升，这可能与女性在围绝经期前后雌激素水平降低导致钙丢失有关[1]。但是雌激素用于治疗骨质疏松症一直是倍受争议的，因为雌激素及其代谢产物可导致乳腺肿瘤、子宫内膜癌等妇科肿瘤疾病[2-5]。多项流行病学研究资料表明我国大部分居民钙摄入不足，膳食中的钙不能满足机体需要，补充适量的钙和维生素D对于防治骨质疏松症有积极作用[6]。然而，大量临床实践又告诉我们，单独补充碳酸钙D3片治疗已经发生骨质疏松症的妇女时，疾病改善情况尚且不能尽如人意。而大量临床实践证明适量补充维生素E制剂，可以抗氧化、防癌抗癌、保护卵巢、升高雌二醇[7]、延缓衰老，可以提高碱性磷酸酶活性[8]，可以有效缓解更年期综合征的一些症状。因此，本试验试图在补充碳酸钙D3片基础上联合运用维生素E，以此来探讨是否能较原先单用碳酸钙D3片效果更好。

1对象和方法

1.1对象   自2009年3月至2010年5月，按照对照、双盲、随机原则，将门诊51~70岁通过症状、病史及BMD低于女性平均值2.5SD以下等诊断患骨质疏松症的绝经后女性按照就诊编号，随机分为联合用药组（联合应用碳酸钙D3片和维生素E）与单用组（单用碳酸钙D3片），排除糖尿病、甲状旁腺功能亢进、骨软化症、多发性骨髓瘤、肠道疾病、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤等可能与继发性骨质疏松相关的疾病史，近1年内无骨折史，无卵巢或子宫切除史，同时有畸形、残废、丧失劳动力者或严重神经官能症等不能判断疗效、不能准确提供病情或不能配合观察者亦需排除。治疗期间以及前后1个月未曾服糖皮质激素、性激素、甲状旁腺素、降钙素、其他维生素D及磷酸盐制剂[9]。试验前采用连续3 d的24 h膳食回顾 法法了解饮食摄入量，并对乳类、虾皮、贝壳类食物等高钙食物平均每周食用次数及每次食用量进行问卷调查，从中筛选掉因饮食摄入异常导致的干扰因素并对所有人员进行膳食指导，规范不健康膳食习惯和对试验有影响的膳食习惯。所选患者均建立好健康档案，定期随访，排除依从性较差者。最终入组情况：联合用药组74例，单用组71例。

1.2两组一般情况   研究前对两组病例一般情况进行比较，联合用药组和单用组在年龄、绝经年数、身高、体质量、体质指数、血三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等差异均无统计学意义，见表1。

表1   试验前研究对象的情况比较                                  （ ±s）

Tab 1   The comparation of the situation of two groups before the experiment

分组

n

年龄(Y)

绝经年数(Y)

身高(cm)

体重(kg)

体质指数(kg/m2)

试验组

74

60.27±6.54

7.40±5.31

153.32±8.22

49.27±12.05

22.33±8.36

对照组

71

59.35±6.79

7.22±5.87

151.23±9.76

47.90±13.58

21.15±9.34

续上表

分组

n

总胆固醇(mmol/L)

三酰甘油(mmol/L)

低密度脂蛋白(mmol/L)

试验组

74

5.31±1.22

1.30±0.88

1.97±1.21

对照组

71

5.42±1.17

1.25±0.93

2.09±1.13

与对照组比较，P>0.05

1.3服药方法  联合用药组服用碳酸钙D3片（由惠氏制药公司生产，每片含钙600 mg、维生素D125国际单位，1片/次，1次/d）和维生素E（由浙江医药股份生产，每片含维生素E 50 mg，1片/次，3次/d），单用组仅同法服用同种碳酸钙D3片。服药时建议患者多喝水避免出现便秘；同时要求尽可能于早饭前服用。服药观察期1年。

1．4 观察指标   试验期前后随机抽取连续3 d的24 h膳食记录法了解饮食中钙、维生素D及维生素E的摄入量，将两组数据加上补充钙片剂量以计算总的钙摄入量，将联合用药组的补充维生素E剂量加上以计算总的维生素E的摄入量。针对受试者的血清骨钙素、雌二醇水平、碱性磷酸酶水平、骨密度（腰椎）、骨症状进行试验前后检查评估。骨症状主要询问患者的关节疼痛、腰背痛的频率和程度以及改善情况（参照马蓓蕾、蔡美琴等[9]）。血清骨钙素采用解放军总医院放射免疫研究所研制的RIA试剂盒，取受试者静脉血约3 ml，EDTA抗凝，以3 000转/min，离心半径16.5cm，离心10 min，分离出血清，保存于-20℃冰箱内。骨钙素的测定、操作严格按说明书进行，使用上海日环仪器厂FMJ-182放射免疫γ计数仪测定。雌二醇的测定采用化学发光免疫法测定，试剂盒为Beckman Caulter，INC公司产品。骨源性碱性磷酸酶的测定采用斑点酶免疫分析法，试剂由北京金城高科诊断技术有限公司生产。骨密度检测采用美国GE Lunar公司生产的DPX-L型双能X线骨密度仪测量第1~4腰椎骨密度。每次测量前用体模进行校准。全部测量均由同一台仪器、同一名操作人员进行。

1.5 统计学处理  膳食调查结果采用中国疾病预防控制中心营养与食品安全所编制的营养计算器V1.6软件进行计算，得出各研究对象营养素的具体摄入值。所有数据均采用SPSS11.5统计软件进行分析，计量资料数据以 ±s表示，采用t检验进行比较；计数资料采用卡方检验进行比较。检验水平（α）为0.05。

2结果

2.1  两组人群膳食营养素摄入变化情况    试验前后两组人群在钙和维生素E的摄入量上进行比较，联合用药组较单用组增加，差异有统计学意义（P<0.05），而联合用药组自身在受试前后也有显著增加，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2  两组在试验前后钙和维生素E摄入量比较                      

Tab 2 The comparation of the amount of the calcium and vitamine E before and after the experiment     （ ±s）

分组

n

每日摄钙量（mg）

每日摄维生素E量（mg）

试验组

74

试验前

519.12±243.29＊

39.59±8.17＊

试验后

1198.33±297.07#，＊

175.77±111.04#，＊

对照组

71

试验前

532.65±261.82

38.32±7.61

试验后

1151.14±316.80#

37.95±9.63#

两组间相比，#P<0.05；试验组前后相比＊P<0.05

2.2  两组人群试验前后在血清骨钙素、雌二醇、骨源性碱性磷酸酶、骨密度（腰椎）的变化情况   联合用药组和单用组在试验前的血清骨钙素、骨密度（腰椎）、雌二醇、骨源性碱性磷酸酶无显著差异（P>0.05）；试验后联合用药组和单用组的血清骨钙素、骨密度（腰椎）、雌二醇、骨源性碱性磷酸酶差异有统计学意义（P<0.05），联合用药组明显高于单用组；试验前后各组自身的血清骨钙素、骨密度（腰椎）、雌二醇、骨源性碱性磷酸酶的比较发现，联合用药组和对照组自身的血清骨钙素、骨密度（腰椎）、雌二醇、骨源性碱性磷酸酶均较受试前有显著提高，差异以统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3   两组试验前后血清骨钙素、骨密度、雌二醇、碱性磷酸酶的变化情况   

Tab 3  The variation of BGP, BMD, estradiol, AKP before and after the experiment in the two groups         （ ±s）

分组

n

血清骨钙素 (ng/L)

骨密度(腰椎)(g/cm2)

雌二醇(ng/L)

碱性磷酸酶(U/L)

试验组

74

试验前

3.022±1.367＊

0.8017±0.1169＊

70.33±39.58＊

98.71±32.23＊

试验后

4.694±1.537#。＊

0.8309±0.1923#。＊

89.64±43.52#。＊

117.54±30.16#。＊

对照组

71

试验前

3.129±1.395

0.8092±0.1251

71.95±33.57

91.29±31.55

试验后

4.343±1.795#

0.8261±0.1522#

73.89±39.46#

104.28±35.91#

两组间相比，#P<0.05；试验组前后相比＊P<0.05

2.3  症状改善情况（含局部关节痛、腰背痛、手足抽搐等）   试验前，各组的骨症状严重程度、发作频率均无显著差异（P>0.05）。试验后两组人群的骨症状均有所改善，试验组改善情况较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05），整个试验期未出现骨折病例。详见表4-表6

表4 两组试验前后局部关节痛程度的改善情况                             

Tab 4  Improvement of the local joint pain of the two groups before and after the experiment     （ ±s）

分组

n

试验前

试验后

无

注意力集中时

注意力分散时

影响日常活动

无

注意力集中时

注意力分散时

影响日常活动

试验组

74

5

18

35

6

18#，**

29#，**

27#，**

0#，**

对照组

71

5

17

34

7

12#，＊

23#，＊

34#，＊

2#，＊

分组

n

试验前

试验后

每周0-1次发作

每周1-2次发作

每周3-5次发作

每周5次以上发作

每周0-1次发作

每周1-2次发作

每周3-5次发作

每周5次以上发作

试验组

74

7

11

30

26

19#，**

45#，**

9#，**

1#，**

对照组

71

6

10

29

26

15#，＊

32#，＊

12#，＊

2#，＊

两组间相比，#P<0.05；对照组前后相比＊P<0.05；试验组相比**P<0.05

表5 两组试验前后腰背痛程度的改善情况

Tab5  Improvement of the low back pain of the two groups before and after the experiment     （ ±s）

分组

n

试验前

试验后

无

注意力集中时

注意力分散时

影响日常活动

无

注意力集中时

注意力分散时

影响日常活动

试验组

74

4

35

29

6

21#，**

37#，**

15#，**

1#，**

对照组

71

3

33

29

6

15#，＊

31#，＊

23#，＊

2#，＊

分组

n

试验前

试验后

每周0-1次发作

每周1-2次发作

每周3-5次发作

每周5次以上发作

每周0-1次发作

每周1-2次发作

每周3-5次发作

每周5次以上发作

试验组

74

6

19

39

10

22#，**

38#，**

11#，**

3#，**

对照组

71

6

18

38

9

18#，＊

32#，＊

14#，＊

8#，＊

两组间相比，#P<0.05；对照组前后相比＊P<0.05；试验组相比**P<0.05

表6  两组试验前后手足抽搐的改善情况

Tab 6  Improvement of the cramp in the legs of the two groups before and after the experiment     （ ±s）

分组

n

试验前

试验后

每周0-1次发作

每周1-2次发作

每周3-5次发作

每周5次以上发作

每周0-1次发作

每周1-2次发作

每周3-5次发作

每周5次以上发作

试验组

74

14

34

20

6

30#，**

29#，**

14#，**

1#，**

对照组

71

15

33

19

4

27#，＊

24#，＊

17#，＊

3#，＊

两组间相比，#P<0.05；对照组前后相比＊P<0.05；试验组相比**P<0.05

2．4 特殊病例  试验中试验组有一61岁退休高中教师，有双下肢及腰背痛，症状较重，每天均会发作。平均每日早晚饮奶量共计达500克以上，其额外从日常膳食中来源的钙质约800mg以上，试验中补充钙剂600mg/天；维生素E每日膳食来源44mg/天左右，试验中额外补充维生素E后，每天约摄入维生素E总计在94mg左右。其试验前血清骨钙素3.872ng/L、骨密度(腰椎)0.8722g/cm2、雌二醇92.35ng/L、碱性磷酸酶112.27U/L，试验后血清骨钙素4.159ng/L、骨密度(腰椎)0.9555g/cm2、雌二醇104.08ng/L、碱性磷酸酶129.78U/L。试验后较试验前诸指标有明显改善，但是指标仍未明显超过其他患者。其症状改善情况为疼痛程度无明显缓解，发作频次减少为每周1-2次左右。

3讨论

3.1  目前关于防治绝经期及围绝经期妇女骨质疏松症的研究已经越来越多：补充钙片及维生素D，个别情况考虑会加用雌激素，有症状出现时采用改善症状的药物如鲑鱼降钙素、COX2-抑制酶、糖皮质激素，中医中药治疗等等。可是，在效果及药物安全性等方面一直存在很多争论，临床医生在制定方案时也举棋不定或简单处理（如光补钙）而已，常常不能收到较为理想的效果。其实，对于绝经后妇女的机体激素水平的变化的情况，目前已达成共识。但是正对无论是雌激素还是雌孕激素替代疗法等而言，都还是一直存在争论的。研究表明维生素E可以抗氧化防衰老，可以保护卵巢，可以提高碱性磷酸酶活性。本试验的结果进一步证实了维生素E在治疗骨质疏松症时确实可以起到提升雌二醇水平和降低骨源性碱性磷酸酶的水平。而众所周知，原发性骨质疏松症的发生和治疗都与雌激素水平有着莫大关系；而骨源性碱性磷酸酶的活性下降也是骨质疏松症发生的重要机制之一[10]，这可以表现在骨源性碱性磷酸酶水平的升高。而且，研究还表明，维生素E还有治疗疼痛的作用[11]。可见这些作用都可能在治疗骨质疏松症时起到了一定作用。本试验中，联合运用碳酸钙D3和维生素E较单用碳酸钙D3能更为明显改善各年龄组中的临床症状，能在短时间（一年）更好地改善骨密度，提高雌二醇的水平，降低骨源性碱性磷酸酶水平，明显可见在延缓或改善血清骨钙素的下降，稳定骨骼构造，延缓骨折发生等方面的作用。通过试验还发现，随着年龄的增加，较高年龄段比较低年龄段的绝经后女性，对于联合治疗手段更为敏感。本试验中可以得出肯定的结论为，在治疗51~70岁年龄段女性骨质疏松症时，联合运用碳酸钙D3和维生素E较之以单用碳酸钙D3，可以收到更好效果。关于试验组的结果情况，可以指引我们进一步研究完善维生素E能降低骨源性碱性磷酸酶的水平（增强血清碱性磷酸酶活性）和雌二醇水平的具体机制；同时还引发我们进一步研究维生素E能在治疗骨质疏松症中起到一定作用是否存在其他尚未被发现或考虑作用机制。

3.2  在研究前后均作了详细的膳食调查，严格筛选合格个体，并进行详细具体的膳食指导及及时的门诊随访，尽可能避免饮食造成的干扰影响，所筛选后的各受试者依从性也较好。而针对这些患者的治疗情况的评估情况中，根据马蓓蕾、蔡美琴等的介绍[9]，从临床症状改善与否、骨密度、血清骨钙素等项目中进行比较。有资料显示血脂代谢紊乱与骨质疏松症存在相关性[12-14]，在个体筛选时本试验同时也注意到了避免血脂情况的干扰，但就干扰存在时的研究结果也有待进一步深入研究。

3.3  研究中两组妇女自身在试验前后，也出现了雌二醇的不同程度升高，尤其是在对照组中也显示出一定的升高。1,25-二羟维生素D3是维生素D的主要活性形式，其生物学效应主要通过维生素D受体介导，而维生素D受体不仅存在于经典的靶组织（骨、肾脏、肠、甲状旁腺），还分布于卵巢的颗粒细胞和卵泡膜细胞中，提示维生素D可能具有内分泌干扰影响。根据一些文献相关报道[15]，维生素D3确实能促进大鼠卵巢碎组织雌激素分泌，其具体机制仍不甚详细，且对于绝经后妇女的影响有多少，一直以来也鲜有报道。而对于钙片中的各矿物质的影响的详细机制也有待进一步挖掘。总之这一结果的详细原因及相关机制仍有待于进一步深入研究以及与各位学者的共同探讨。

3.4  备注：试验中发现一例平均每天乳类500克以上试验组受试者。其血清骨钙素、骨密度及症状改善情况并不比其余实验组受试者明显，询病人病史诉一切较正常，无胃肠吸收障碍性疾病，是否说明在正常补充碳酸钙D3片和维生素E制剂的情况下，额外饮食过多补充含钙丰富的食物，对于改善骨质疏松症患者的病情影响不大，仍有待进一步验证。本实验进行中应当注意经常检查患者心率、血压等情况，观察并防止补钙后对身体的影响。

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Comparasion in effect between the postmenopausal women with Osteoporosis who take both Vitamin E and calcium carbonate D3 tablets and take calcium carbonate D3 tablets only

WANG Hong-xing, XU Hai-quan

1. Department of  Clinical  Nutrition，Third Affiliated Hospital，Nantong University，Wuxi 214041, China

2. National Institute for Nutrition and Food Safety, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100050, China