钙相关问题及其诊疗~血钙、骨、甲腺、甲旁

钙与甲状腺、甲状旁腺、小肠、肾脏、骨以及镁、磷等神经肌肉兴奋性之间的相互关系，非常复杂，是临床必须了解、掌握和正确解决的问题。

1.人体钙总量与骨骼的关系
钙在人体中无处不在。正常人体内钙的总量约为1~1.2公斤，其中99％钙以骨盐（羟磷灰石结晶）形式存在于骨骼和牙齿的釉质中，维持骨和牙齿具有坚硬的支架结构。只有1％左右的钙以游离的或结合的离子状态分布于各种软组织和体液中，发挥重要的生理功能。据测算，以体质量70kg的成年人为例，其骨骼钙含量为1300g，占钙总量的98．8％；牙齿含钙量约为7g，占钙总量的0．53％；细胞外液钙含量约1g，仅占体内总钙量的0．07％；软组织含钙量约7g，占钙总量的0．53％；血浆中钙含量为0．35g，占体内总钙量的0．02％。

2.钙与人体的关系

2.1钙是人体所必需的营养素之一
如果没有钙，生命就不会产生。钙参与人生命过程在每个方面，从骨骼形成、肌肉收缩、心脏跳动、神经以及大脑的思维活动、直至人体的生长发育、疲劳恢复、健脑益智和衰老快慢等等。每天摄入足够量的钙，才能保证人体正常的新陈代谢、对生活环境的适应力，保证人的耐力、精力、心理稳定，保证有效地预防脑溢血、癌症和心脏病，有利于健康长寿。

混溶钙池概念与钙的更新 发挥生理调节功能的钙，以游离的或结合的离子状态，存在于软组织细胞外液及血液中，称为混溶钙池。混溶钙池与骨骼中的钙维持着动态平衡，即骨中的钙不断地从破骨细胞中释放出进入混溶钙池，保证血浆钙（游离钙）的浓度维持恒定；而混溶钙池中的钙又不断沉积于成骨细胞。这种钙的更新，成年人每日约为700毫克，钙的更新速度随着年龄的增长而减慢，幼儿的骨骼每1-2年更新一次，成年人的骨骼约10-12年才能更新一次。

男性约18岁以后，骨的长度开始稳定，女性更早一些，身高的发育速度逐渐停止，但骨质的密度仍继续增长数年。

大约在35岁以后，骨骼中的钙等无机物质的含量逐渐减少，如不充分补充钙等物质，可能出现钙缺乏引起的包括骨质疏松在内的严重疾病等现象，女性重于男性。

血液中的钙，具有维持脑及心脏功能正常，负担所有正常细胞生理的调节及分泌激素、凝固血液等作用，细胞没有钙便不能生存。
钙的作用如下：

1）维持细胞的生存和功能。细胞分裂繁殖、数目增多、细胞功能的变化，都需要钙的参加。钙自细胞外进入，唤醒细胞的睡眠状态、开始工作。钙进入细胞后，发出电波，通过布满全身的神经纤维网络，将信息变化传到身体各部位。如内分泌腺细胞分泌激素时也必需由血钙在器官中传递信息。细胞的功能、互相联系甚至老化、疾病、死亡都有钙的参与。

2）参与神经肌肉的应激过程 钙是神经、肌肉细胞兴奋-收缩之间的藕联因子，是神经介质释放和内外分泌腺分泌激素的调节中介，传导神经冲动，维持心跳节律。

钙具有镇静作用。当体液中钙浓度降低时，神经和肌肉的兴奋性增高，肌肉出现自发性收缩，严重时一声响动、一声咳嗽都会引起剧烈的抽搐。当体液中钙浓度增加时，则抑制神经和肌肉的兴奋性。严重时可以对外界的任何刺激毫无反应。

3）钙离子对于体内酸碱平衡、体内多种酶生化过程、细胞内为一丝微管的运动是必需的。它是多种酶的激活剂，如调节脂肪酶、淀粉酶等的活性。如钙缺乏，就会引起体内蛋白质、脂肪、碳水化合物利用障碍，发生营养不良、厌食、便秘、发育迟缓、免疫功能下降。

4）钙是凝血因子。钙催化凝血酶原转变为凝血酶，然后凝血酶使纤维蛋白原聚合为纤维蛋白使血液凝固。
5）钙离子与磷脂结合后，可维护细胞膜的完整性和通透性。钙可使体液正常出入细胞膜，常用来治疗因过敏等引起的细胞膜渗透压的改变。

6）机体总钙不足主要影响骨齿发育。血液缺钙主要表现四肢痉挛、思维迟钝、烦燥不安、意识丧失、心脏功能失调、身体供血障碍等，严重时心跳甚至会停止。如果血钙浓度过高，则可损害肌肉收缩功能，引起心脏和呼吸衰竭以及其他机体功能的失调等等。血液中的钙只相当于骨骼中的1/4000，故骨骼中稍有钙释出对于血液来说数量也相当可观，足以引起机体失调，甚至危机生命。

7）钙缺乏会破坏人体的免疫系统。当细菌和异物侵入人体，巨噬细胞会捕捉它们，再以淋巴细胞中浆细胞制造的抗体来杀死细菌。过程中传递信息和指挥这种对抗细菌和病毒的防御系统起作用的就是钙。如果此刻钙不足，免疫系统功能将大大降低。随着年龄增长人体的多种机能都在减弱，对钙的吸收也相对减少。这时机体通过甲状旁腺激素，将钙以骨骼中动员出来使用。由于钙的多余部分进入免疫细胞中，使其细胞内外的钙浓度失去平衡，从而使免疫系统功能大大降低作用。

2.2其它血钙缺乏相关疾病

1）骨质疏松 长期缺钙引起的血钙下降，会启动人体自稳系统，刺激甲状腺后侧的四个甲状旁腺，立即分泌释放出一种甲状旁腺激素，进入骨膜，激活破骨细胞，溶出骨钙离子，以补充血钙的不足。随着骨骼和牙齿中钙的流失，它们的强度也就会大大降低—这是发生骨质疏松的主要原因。

2）骨质增生和骨刺的形成。由于血钙的长期缺乏，机体不断分泌甲状旁腺激素，这会从骨骼和牙齿中提取过多的钙，而血钙必须必须维持在一定的浓度，过高也会危及生命。这时，甲状腺就会分泌出一种降钙素，将多余的血钙送回到骨骼当中。由于这种钙代谢紊乱，这种血钙不能回到原来的骨骼中，往往沉积在颈椎，胸椎，腰椎，关节等处，这时就行成了骨质增生和骨刺。
因此，骨质疏松和骨质增生是缺钙引起的一对孪生骨病。

3）其它多种疾病

骨代谢病：颈椎病、肩周炎、佝偻病、软骨病、股骨头坏死等

内分泌病：甲亢、糖尿病、肾上腺、肥胖症等

心血管：动脉粥样硬化、高血压、心脏病、心肌梗塞等、妊娠高血压综合症等

神经系统：神经衰弱、多动症、痴呆、脑血管、脑出血、癫痫病等

消化系统：消化溃疡、肝硬化、胃肠痉挛、痔疮等

呼吸系统：支气管痉挛、肺炎、肺结核、慢性阻塞性肺病等

泌尿系统：水肿、急性肾炎、急慢性肾功能衰竭、泌尿系结石等

生殖系统：不孕症、痛经、绝经期综合症等

感觉器官：近视、白内障、手足裂、听力下降、皮肤病、湿疹、足廯、手廯等

免疫系统：皮炎、风湿、类风湿、关节炎、变态反应皮肤病、结缔组织病等

血液系统：贫血、血友病等。


3.骨骼的组织结构
骨是钙库。骨组织是由大量钙化的细胞间质及数种细胞组成。钙化的细胞间质称为骨基质。细胞有骨原细胞、成骨细胞、骨细胞及破骨细胞四种。骨细胞最多，位于骨基质内，其余三种细胞均位于骨组织的边缘。

1）骨基质 就是骨的细胞间质，由有机成分和无机成分构成，含水极少。
有机成分，由成骨细胞分泌形成，包括大量胶原纤维（占有机成分的95％）及少量无定形基质。无定形基质为凝胶，内含中性或弱碱性糖胺多糖，有粘着胶原原纤维的作用。
基质中还含有两种钙结合蛋白：骨钙蛋白和骨磷蛋白。前者有两个与钙亲合力强的部位，后者则有许多钙结合部位，但只有一部分骨磷蛋白是可溶性的，其余均与胶原纤维相结合。
钙结合蛋白，与骨的钙化及钙的运输有关。
无机成分又称骨盐，主要为羟磷灰石结晶（Ca10（PO4）6（ OH ）2），属不溶性中性盐，呈细针状，长10～20nm，沿胶原原纤维长轴规则排列并与之结合。

有机成分与无机成分的紧密结合使骨十分坚硬。

骨基质结构 为板层状，多层排列如多层木质胶合板，称之为骨板。同一骨板内的纤维相互平行，相邻骨板的纤维则相互垂直，这种结构形式有效地增强了骨的支持力。

2）骨组织的细胞

（1）骨细胞 呈单个状态分散于骨板内或骨板间。骨细胞为具有许多细长突起的细胞，胞体较小，呈扁椭圆形。其所在空隙称骨陷窝。其突起所在的空隙，称骨小管。相邻骨细胞的突起以缝隙连接相连，其骨小管则彼此连通。

骨陷窝和骨小管 内含组织液，可营养骨细胞和输送代谢产物。骨陷窝周围的薄层骨基质钙化程度较低，可不断更新。在机体需要时，骨细胞的溶骨作用可溶解此层骨基质，使Ca2＋释放入骨陷窝的组织液中，继而进入血液，对维持血钙的恒态水平有一定作用。

（2）骨原细胞 是骨组织中的干细胞，就是母细胞，位于骨外膜及骨内膜贴近骨处。细胞较小,呈梭形，核椭圆形，细胞质少，弱嗜碱性。当骨组织生长或改建时，骨原细胞能分裂分化为成骨细胞。

（3）成骨细胞 分布在骨组织表面，成年前较多，常排成一层，成年后较少。

成骨细胞是具有细小突起的细胞，胞体呈矮柱状或椭圆形，其突起常伸入骨质表层的骨小管内，与表层骨细胞的突起形成连接。核圆形，多位于细胞的游离端。
其细胞质嗜碱性。电镜下可见大量粗面内质网和发达的高尔基复合体。

成骨时，成骨细胞分泌骨基质的有机成分，称为类骨质，同时以类似顶浆分泌的方式向类骨质中释放一些小泡，称基质小泡。基质小泡直径约0.1μm，有膜包被，膜上有碱性磷酸酶、焦磷酸酶和ATP酶，泡内含钙和小的羟磷灰石结晶。

基质小泡是使类骨质钙化的重要结构。近年发现，骨基质中的钙结合蛋白均由成骨细胞分泌产生。当成骨细胞被类骨质包埋后，便成为骨细胞。

（4）破骨细胞 主要在骨组织表面，数目较少。破骨细胞是一种多核的大细胞，直径约100μm，含有2-50个核。它由多个单核细胞融合而成，无分裂能力。

光镜下，破骨细胞贴近骨基质的一侧有纹状缘，胞质呈泡沫状，在HE染色的切片中胞质易为伊红染色。
电镜下可其贴近骨基质一侧有许多不规则的微绒毛，称为皱褶缘，即光镜下的纹状缘。

在皱褶缘的周缘有一环形胞质区，其内有多量微丝，而无其它细胞器，称为亮区。亮区的细胞膜平整并紧贴于骨基质表面，形成一道环形胞质围墙，使所包围的区域成为封闭的微环境区。

破骨细胞功能活跃时，向此区释放多种蛋白酶、碳酸酐酶、乳酸及柠檬酸等，在酶及酸的作用下使骨基质溶解。

皱褶缘可增大吸收面积，电镜下可见皱褶缘基部有吞饮泡和吞噬泡，泡内含小骨盐晶体及解体的有机成分，表明破骨细胞有溶解和吸收骨基质的作用

4.引起血钙变化的因素
血清钙的正常值2.25~2.75mmol/L。

4.1血清钙增高可见于：
①甲状旁腺功能亢进，因甲状旁腺激素可使骨盐溶解，释放入血，并促进肾小管对钙的重吸收；②骨肿瘤，如多发性骨髓瘤或骨转移癌等；③急性骨萎缩，如骨折后及机体麻痹等；④大量应用维生素D治疗；⑤血液内二氧化碳张力增加的疾病，如肺气肿、慢性肺功能衰竭等。

4.2血清钙离子降低
低血钙症临床上较多见，尤多见于婴幼儿。

1）甲状旁腺功能低下：可见于原发性甲状旁腺功能低下、甲状腺切除手术后、放射性治疗甲状腺癌时伤及甲状旁腺等情况。血清钙可降到1.75mmol/L以下，血磷可增高。

2）维生素缺D缺乏：常见原因有食物中维生素D缺乏，阳光照射少，消化系统疾患导致维生素D缺乏。维生素D缺乏时，钙、磷经肠道吸收少，导致血钙、血磷降低。由于血钙降低引起甲状旁腺功能继发性亢进，这样虽可使血钙维持在近于正常水平，但磷大量从肾排出，引起血磷下降，使得钙、磷乘积下降。对于婴幼儿缺乏维生素D则引起佝偻病，成人则引起软骨病。

3）新生儿低血钙症：是新生儿时期常见惊厥原因之一。多发生于出生后一周内。

4）长期低钙饮食或吸收不良：严重乳糜泻时，食物中的钙与未吸收的脂肪酸结合，生成钙皂，排出体外，造成低钙。

5）严重肝病、慢性肾病、尿毒症、远曲小管性酸中毒等时血清钙可下降。血浆蛋白减低时非扩散性钙也降低。

6）血pH可影响血清游离钙浓度，碱中毒pH升高时血清游离钙活性成分结合加强，虽然总钙不变但离子钙下降是碱中毒时产生手足抽溺的主要原因。如有酸中毒，pH下降，游离钙浓度可相对增加。


5.血清钙浓度的调节机制
这些内容涉及骨钙是如何丢失的？骨基质损害对钙的代谢的影响。钙的代谢与钾离子，镁离子 ，磷，容量，代谢的关系。体内钙的代谢受多种因素的影响，然而细胞外液钙离子浓度调节因素主要有两种激素，一个是甲状旁腺激素，一个就是降钙素。

5.1甲状旁腺激素 是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素，简称PTH。甲状旁腺激素是由84个氨基酸组成的，主要功能是调节体内钙和磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降。

甲状旁腺激素的合成反应，发生在在甲状旁腺主细胞内 。首先合成PTH的第一前身物质 ，称为前甲状旁腺激素原，含115个氨基酸，以后这一前身物质在细胞内裂解成为含90个氨基酸的第二前身物质甲状旁腺激素原，后者进而在细胞内裂解成为含84个氨基酸的多肽，即PTH。

正常人血浆中PTH的浓度约为1纳克/毫升。分子式C22H22F3N，分子量8771.26，化学名N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。

PTH在循环血液中的半衰期约为20 分钟，主要在肾脏内灭活。

PTH 促使血浆钙离子浓度升高，其作用的主要靶器官是骨和肾脏。它动员骨钙入血,促进肾小管对钙离子(Ca2+)的重吸收和磷酸盐的排泄,使血钙浓度增加和血磷浓度下降。此外，PTH还间接促进肠道对Ca2+的吸收。 　

PTH 动员骨钙的作用有两个时相：快速时相发生在PTH作用的 2～3小时后，主要是通过骨细胞的作用，即骨细胞的胞浆突起向周围释放碱性磷酸酶和蛋白水解酶，使骨小管壁上的钙盐和骨基质加速溶解，更多的磷酸钙从骨组织转运入血。

延缓时相一般发生在PTH作用12～24小时后，主要是破骨细胞的数量增加,细胞中RNA和蛋白质合成过程增强，溶酶体酶类，包括胶原水解酶和其他水解酶加速合成。在这些酶类的作用下，溶骨作用大为加快，大量钙盐由骨组织转运入血和细胞外液。

PTH对肾脏的直接作用是促进肾小管对Ca2+的重吸收，减少Ca2+从尿中排泄。这一作用出现较快,如摘除甲状旁腺的大鼠，最初三小时尿钙的排出量就会明显增多。PTH促进尿中磷酸盐排泄的作用也十分迅速，给摘除甲状旁腺的大鼠静脉注射PTH8分钟后尿中磷酸盐排出量即增多。

PTH通过活化维生素d3间接使肠道吸收的Ca2+增加。PTH 有增强肾内羟化酶活性的作用，在该酶催化下可使25-羟化d3转变为1,25-双羟d3,后者的生物活性比d3高3～5倍，可使肠道细胞的Ca2+转运系统机能增强，因而促进肠道对Ca2+的吸收。 　

PTH的分泌主要受血浆Ca2+浓度的调节。血浆Ca2+浓度升高,PTH的分泌就受到抑制；血浆Ca2+浓度降低,就会刺激PTH的分泌。

低血钙不仅促进PTH的合成和分泌；还刺激甲状旁腺组织的增生。人的正常血钙浓度为9～11毫克/100毫升。当血浆Ca2+浓度处于正常范围内时,甲状旁腺持续分泌一定量的PTH, 当血浆Ca2+浓度接近11毫克/100毫升时，PTH的分泌几乎停止。

除血Ca2+浓度外，血磷和血镁浓度也影响PTH的分泌。若 PTH的分泌过于旺盛，骨形成与骨消蚀的平衡遭到破坏，被增强的破骨活性占优势，长期下去会引起骨钙质的消蚀而易于骨折或骨畸形，并因血钙量过高而导致一系列恶果，如软骨与血管的钙化、神经损伤、肾结石等。

若 PTH的分泌不足，肾脏的磷酸盐排泄量减低，磷酸钙沉积于骨。血钙的浓度下降过甚，则导致肌肉神经接合处的收缩、松弛反应消失、肌肉痉挛及手足抽搐。临床所见甲状旁腺功能减退症，多数是因甲状腺手术时损伤甲状旁腺而影响 PTH的分泌，以致出现血钙过低等症状。

5.2降钙素 为调节体内钙代谢的另一重要激素，它是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的一种肽类激素。降钙素可以降低血钙水平。降钙素与 PTH作用的靶组织相同，但其作用正好相反。从表面看，这两种激素起拮抗作用，但实质上是相辅相成的，也正是这两种激素的共同作用，维持着血钙水平的相对恒定。调节降钙素分泌的主要生理因素也是血浆Ca2+浓度。当血浆Ca2+浓度高于9毫克/100毫升水平时，降钙素的分泌随血钙浓度增加而增加。当血钙浓度降至 9毫克/100毫升水平以下时，血中降钙素水平不可测出。可见，在血钙的生理浓度范围内，血钙水平同时受到 PTH和降钙素的双重调节，因而使调节更为精细。PTH对肾脏的直接作用是促进肾小管对 Ca2+的重吸收，从而减少Ca2+从尿中排泄。PTH还通过活化维生素D3间接使肠道吸收的Ca2+增加。

降钙素是一种单链肽激素，其由甲状腺滤泡旁C细胞合成和分泌，主要由肾脏代谢。它可降低血浆中钙、磷浓度，抑制钙、磷的吸收，是甲状旁腺激素的拮抗物。 其生物活性主要作用的靶器官为骨、肾。通常钙水平的升高和降低预示着降钙素的分泌情况，如循环中钙水平升高，则降钙素水平也迅速升高。降钙素测定的临床意义主要在于监测疗效和癌症是否复发，其数值与肿瘤细胞的总量相关联，如甲状腺癌行全部甲状腺切除后，降钙素水平持续升高可能预示有残余的肿瘤组织存在。

降钙素正常值，男性0～14ng/L。女性0～28ng/L。
降钙素的升高见于甲状腺癌、小细胞肺癌、乳腺癌，尤其是肿瘤发生骨转移的患者，血液降钙素含量多数均升高。此外，肾功能衰竭、孕妇、白血病亦可升高。