腹主动脉瘤（AAA）与复杂修复芝加哥大学负责人：我们需要更多的证据

腹主动脉瘤（AAA）与复杂修复 芝加哥大学负责人：我们需要更多的证据

我们需要开展一项比较腹主动脉瘤(AAA)开放修复术和血管内动脉瘤修复术(EVAR)的随机对照试验(RCT)，以及关于EVAR和复杂修复术的更多信息的直接比较试验。

这是医学博士Ross Milner在最近于佛罗里达州迈阿密举行的米国关键问题(Critical Issues Americ, CIA)年会(2月2日至4日)的“EVAR发展”会议上发表的演讲中的主要结论。

这位芝加哥大学医学院(University of Chicago Medicine)的外科教授兼血管外科科主任在演讲开始时参考了2020年《血管外科杂志》(Journal of Vascular surgery)上的一篇论文，该论文由医学博士Konstantinos Spanos及其同事撰写，题目为“需要对腹主动脉修复进行一项新的随机对照试验”（A new randomized controlled trial on abdominal aortic repair is needed.）。

为了满足这种需求，Milner强调Medtronic已经启动了三个试验——HERCULES, ADVANCE 和 SOCRATES——后者是Milner在CIA会议上谈话的主要焦点。

他首先谈到HERCULES。他分享说，这项多中心、全球、随机对照上市后试验的目的是比较腔内缝合动脉瘤修复术(ESAR)和标准EVAR在治疗宽瘤颈AAA中的疗效，这将是第一个这样做的比较试验。

他指出，在欧洲和米国的40个研究中心纳入300名患者的目标。

Milner随后将注意力转向了ADVANCE，他说这是第一项研究两种装置之间动脉瘤囊消退结果的EVAR头对头RCT。他指出：

ADVANCE临床研究将使囊消退作为长期疗效的关键早期指标的工作取得进展。

这项研究将EVAR证据带入当前的十年，并使医师能够做出精确的、基于证据的临床决策，以改善患者的结局。

与此同时，SOCRATES将重点关注这一特别复杂的AAA患者群体的治疗模式。

Milner阐述其目的是比较ESAR与开窗EVAR (FEVAR)治疗肾下腹主动脉近端瘤颈长度为4 ~ 15mm且近端闭合区最小长度为8mm的AAA患者的安全性和性能。

Milner指出：

随着时间的推移，困难的主动脉瘤颈可导致近端密封的丧失。短瘤颈与Ia型内漏和二次手术风险增加相关。

有两种处理方法可供选择：向近端延伸密封区或加强密封区。SOCRATES会比较这两者。

本试验将在米国和欧洲多达40个研究中心进行，Milner将奥地利、比利时、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙和瑞士列为参与本试验的欧洲国家。

在患者选择方面，Milner表示：

至少204例患者将被随机分配(1:1)，并进行非劣效性评估。患者将接受以下两种方法之一的治疗：

采用Medtronic Endurant II/IIs 和 Heli-FX EndoAnchor植入物的ESAR，或采用Cook Zenith开窗支架移植物系统的FEVAR，或者在欧洲仅采用terumo的开窗Anaconda支架。

Milner总结道：

SOCRATES将是第一个比较ESAR和FEVAR治疗因解剖标准具有挑战性而不适合标准EVAR的患者的试验，但在两种治疗模式的IFU(使用说明)内。

这项试验正在积极招募。

该试验的最新进展是在去年8月，当时第一名米国患者接受了联合首席研究员BrantW. Ullery医学博士的治疗，俄勒冈州波特兰市。

我们需要更多的证据。

把AAA修复作为一个整体。展望未来，需要一项比较开放修复术与EVAR以及FEVAR和分支EVAR (BEVAR)的RCT，而头对头试验在理想情况下将为EVAR和复杂修复术提供更多的安全性和疗效信息。

附：相关背景信息

对比较EVAR和OSR的旧RCT的批评

本指南所基于的RCT纳入了1999 ~ 2008年的患者(EVAR 1, 1999 ~ 2204;荷兰随机血管内动脉瘤治疗[DREAM]， 2000-2003;Anévrysme de l 'aorte abdominale, Chirurgie与Endoprothèse [ACE]， 2003-2008;以及开放与腔内修复术[OVER]， 2002-2007)。当时，EVAR技术被认为高度依赖操作者和医院。

在DREAM试验中，在研究开始时，每年进行大约1600次主动脉介入治疗，其中只有大约200到250次是EVAR。本试验要求参与中心每年接受至少50次血管内手术，包括外周动脉疾病的经皮腔内血管成形术和支架置入术，但不要求具体为EVAR。

在EVAR 1中，试验管理委员会定期召开会议，监测试验进展，并要求各研究中心在能够参与试验之前至少进行了20次EVAR操作，这表明本试验EVAR组的经验门槛较低。在ACE试验中，研究中心被要求每年至少进行20次AAA修复术和至少8次EVAR手术，才能符合参与试验的条件。

从今天的角度来看，与OSR相比，EVAR的经验显然处于起步阶段，包括一个学习曲线，而OSR是一种成熟和完善的手术技术。

RCT使用的是老一代腔内移植物，如第一代Excluder(W. L. Gore & Associates, Flagstaff, Ariz)、Talent (Medtronic Ave, Inc, Santa Rosa, california)、Zenith (Cook Medical, Bjaeverskov, Denmark)和AneuRx (Medtronic Ave)。

AneuRx 和 Talent不再可用，而Zenith 和 Excluder在新一代设备中得到了改进。重要的设计规范(如防止移位的近端固定)得到了改进，近端和远端密封区域的适宜性标准也为当代装置和经验指定了。

新一代的腔内移植物与旧装置相比表现出明显更好的性能，再次干预率、转化率和腹主动脉瘤增长率均降低。

此外，目前已有辅助装置可改善EVAR结局，如用于颈短、颈大或颈大角度患者的endoanchor(美敦力[Medtronic])。

RCT中的高再干预率一直是EVAR技术持久性方面的批评焦点。在EVAR 1中，总并发症，尤其是再干预率在前6个月达到峰值。EVAR术后首次出现的并发症中，有很大一部分是II型内漏，没有任何明显的囊扩张，目前的做法往往只是监测，而不是干预。

在合并EVAR 1和2试验时，再次干预率仍然在30日和6个月期间最高(分别为66 / 100人-年和5.6 / 100人-年)，并在长期期间下降至2.9 / 100人-年。在DREAM试验中，随机分组后9个月内，EVAR后的再次干预率几乎是OSR后的3倍。

此后，再干预率大致平行。在最近发表的DREAM试验的长期随访中，作者提出，在随机分组后6年，OSR组免于二次干预的累积发生率较高。然而，尽管血管内修复术组的二次手术在整个随访期间持续进行，但事件发生率从前6个月的24.7 / 100人年下降至中期的6.4 / 100人年和随后的长期事件的3.7 / 100人年。

破裂患者的即时管理:开放vs .血管内修复(The Immediate Management of Patients with Rupture: Open Versus Endovascular Repair, IMPROVE)试验比较了OSR和EVAR治疗破裂AAA的效果，结果显示EVAR是患者较好的治疗路径，即使在3年后也未出现较高的晚期再干预率。

再次干预率较低的原因可能是本研究开展时间较晚(2009—2013年)，新一代腔内移植物可用，并且EVAR的经验不断增加。

EVAR结局随着时间的推移而改善

EVAR当代结果的改善不仅与支架移植物的发展有关，而且与当前实践、术者经验和手术技术的变化有关。因此，常规使用三维工作站进行EVAR的术前规划和定径显著降低了I型内漏和二次干预的发生率。

EVAR的结果也与图像采集和解读密切相关，包括术中和术后相关血管解剖结构的显示、支架组件的位置和构型，以及成功排除动脉瘤的记录。根据AAA解剖仔细选择患者，遵守使用标准说明，更好地理解 II 型内漏的相关性，降低了再次干预和延迟破裂的发生率。

与RCT纳入时的早期EVAR实践相比，进一步完善的EVAR技术和随访实践改善了结局，包括增加了经皮穿刺和基于双功能超声的随访，降低了辐射剂量和造影剂负荷。

在Endurant支架移植物自然选择全球上市后注册研究(ENGAGE)中，包括2009年3月至2011年4月期间共1,223例接受Endurant支架移植物治疗的患者，5年时无IA型内漏的患者比例高(95.2%)，4年时需要至少一次再次干预的患者比例(10.9%)几乎是EVAR 1试验(19.3%)的一半。

该登记系统表明，自试验开始以来，EVAR结局已有改善。作者建议，应将真实世界登记系统的数据作为制定患者选择和治疗新指南的主要资源。

OSR的持久性及其再干预率可能与之前描述的不同。最近的研究表明，OSR显示出较高的5年修复相关再干预率和再入院率(42% vs 34%)。

观察性研究、登记系统和质量改进合作的缺点

评估医疗设备的长期耐用性是研究(如大型观察性研究、登记和质量改进合作)的中心目标。观察性研究中的潜在偏倚很可能大到足以得出治疗有益或有害的错误结论。

这些发现与比较观察性研究疗效估计值和随机试验疗效估计值的综述结果一致。Vascunet中合作的登记系统(如国际血管登记联盟[International Consortium of Vascular Registries, ICVR])旨在开发开展跨境特定器械登记试验的方法，医疗器械流行病学网络(Medical Device Epidemiology Network, MDEpiNet)目前正在开发可比较的器械标识符，以便在国际研究框架中使用。

然而，除了少数例外，即使在与基于人群的行政数据相关联的强制性登记系统中，随访期通常不超过1或2年，而失访也并不少见。管理数据也可提供长期随访，但由于缺乏器械特异性或解剖学数据，这些数据肯定有限。

因此，与动脉瘤解剖或使用说明相关的信息很少被捕捉到。即使使用稳健和适当的方法(如倾向评分匹配)，未测量的混杂因素也无法解决。以下方面的潜在问题仍然存在:寻找假设、缺乏粒度，以及许多临床医师担心登记系统的透明度可能已经过高，因为患者和转诊医师可以获得广泛的数据。

目前关于紫杉醇的争论清楚地表明，即使是像血管质量倡议(Vascular quality Initiative)这样完善的质量登记系统也不能回答关于高危器械2年以上持久性的所有问题。

关于成本效益和生活质量的新见解

近年来，成本效益和生活质量一直是研究的热点。与EVAR相比，经皮EVAR的成本较低，如果外推到修复的主动脉瘤数量，可能会节省成本。

有针对性的降低成本措施可以在不影响质量或限制患者就诊的情况下有效减少费用32与标准EVAR相比，快速通道EVAR方案缩短了手术时间，降低了重症监护的使用率，加快了出院速度，降低了发病率和再入院率，并降低了围手术期费用。

一项系统综述报告，EVAR和OSR术后的生活质量均早期下降，但最终恢复至基线水平，并可长期维持。然而，截至术后12个月，EVAR在某些领域与较好的健康相关生活质量相关，而数据不足以证明12个月之后的健康相关生活质量优势。

AAA治疗的当前趋势

在英国(67.2%)、德国(72.6%)和米国(75.4%)，大多数AAA患者采用EVAR治疗。与此同时，在血管外科培训项目中，OSR的暴露量显著减少，2014年近一半的高级学员进行的OSR少于5次。

这些数字指的是前十年；因此，目前的情况可能已经进一步向以EVAR为中心的培训方向发展。在许多中心，OSR的经验已经消退，即使是在20世纪90年代接受培训的有经验的外科医生，由于暴露有限，也没有提高他们的手术技能。

已有研究表明，外科医生执业经验的增加与多种术后并发症(包括择期手术的术后死亡)发生风险的降低显著相关。在比较EVAR和OSR的新RCT研究中，OSR经验较有限和EVAR技术的广泛应用可能有利于EVAR的结局。

相比之下，在21世纪初，情况正好相反，大多数医师从事OSR，他们在EVAR方面的专业知识处于起步阶段。然而，在解读EVAR试验结果时没有充分考虑到这一点。