食管癌精确放疗中的靶区勾划与危及器官保护的研究现状

随着立体定向技术、三维适形放疗、调强放疗和影像引导放疗（IGRT）等技术的出现，使得食管癌放疗的精确度不断提高,但是局部未控和复发仍为治疗后失败的主要原因。如何进行食管癌精确放疗靶区的勾划是合理放疗的保证，同时也直接影响放疗的效果。放射性肺损伤和放射性心脏损伤等是制约食管癌患者放疗后生活质量改善的主要不利因素，如何在精确放疗中限定危及器官的受照射剂量成为学者们关注的热点问题。据国际辐射单位与测量委员会(ICRU) 62号报告所定义大体肿瘤区（GTV）、临床靶区（CTV）、内靶区（ITV）、计划靶区（PTV）、危及器官（OAR）等概念[1]，本文将对如何进行食管癌靶区的勾划与危及器官保护进行综述。山东省肿瘤医院放疗科韩大力

一、勾划GTV的影像手段

GTV包括原发肿瘤GTV（以下简称GTVp）和转移淋巴结GTV（以下简称GTVn），以根治为目的的精确放射治疗中GTVp和GTVn的确定多需要三维影像技术的参与,下面分述各影像手段的作用。

1.    食管X线钡餐造影

普通放射治疗最常用的食管X线钡餐造影仍为重要的辅助手段，可以很好地显示GTVp的部位、长度，粘膜改变和食管动力学改变，尤其对于存在尖刺、龛影等穿孔前征象的反映优于三维影像。虽然不能直接用于靶区的精确勾划，对于食管GTVp的位置确定、治疗反应监测和防治食管穿孔等方面具有独特的优势。食管X线钡餐造影作为二维影像只能显示直接压迫食管病灶的GTVn，而对远处GTVn确定的意义不大。

2.    腔内超声（EUS）

有学者报道EUS对GTVp浸润深度诊断的准确性59%～92%，对GTVn诊断的准确性50%～90%[2]，不可否认EUS仍存在局限性，如与周围结构的空间关系评价困难、不能评价远处转移、食管狭窄者无法检查，故不能直接用于食管癌GTV勾划，可作为辅助手段。

3. CT

20世纪90年代Ragan等[3]开发出在CT机架安装激光定位器的CT模拟定位系统，开创了精确放射治疗的CT模拟定位技术。相对于食管X线钡餐造影和EUS, CT能准确显示病变范围,尤其对不规则GTVp、肿瘤外侵和GTVn等具有优势。CT对于GTVp长度的测量以食管壁厚度超过5 mm和不含气食管直径大于10 mm,食管壁局限性或全周性增厚为标准[4]；对于GTVn的确定多以类圆形肿大淋巴结，短径大于1 cm认为转移[5]。目前精确放射治疗计划主要根据CT扫描数据进行影像的三维重建，勾划靶区时要肺窗和纵隔窗相互对照，阅片时最好有放射诊断专家和放射治疗医生共同阅片，对靶区的确定尽可能精准。CT影像可清楚显示解剖特征，但无法提供代谢和功能等生物学信息，往往难以鉴别局部浸润与炎性反应。

4. 正电子发射体层显像(PET)

21世纪初PET的出现使得在解剖影像上增加了代谢、增殖、乏氧和血供等功能信息，图像融合技术使得应用PET信息勾划反映功能的生物学靶区成为可能[6]。18F-氟脱氧葡萄糖（FDG） PET/CT的应用提高了对食管癌病灶和转移淋巴结的诊断效能，有利于GTVp、GTVn的精确勾划。Zhong等[7]应用术后病理验证了FDG PET/CT在标准摄取值（standard uptake value，SUV）为2.5时显示的GTVp长度最为接近在体肿瘤长度。 Ciernik等[8]研究了两名临床医生分别应用PET/CT和CT模拟进行GTV靶区体积的勾划，结果显示PET/CT勾划的靶区体积与CT勾划的靶区相比，GTV的差异从25.7 cm3降低到9.2 cm3，标准差从38.3 cm3降低到13.3 cm3。Vesprini 等[9]则研究了PET/CT对于胃食管交界处癌GTV的勾划可以降低观察者间和观察者内的差异，为GTVp的勾划提供了准确的参考；对于GTVn的确定需详细分析三维层面上FDG摄取情况并参考SUV大于2.5作为标准[5]。

FDG是葡萄糖类似物反映糖代谢水平,虽然通过与解剖影像融合克服了定位不精确的缺点,但是在鉴别肿瘤细胞增生和炎性组织仍存在一定不足[10]。通过对FDG PET/CT进行的大量研究表明,手术后瘢痕组织和慢性炎性反应例如巨嗜细胞、肉芽肿会同肿瘤细胞一样放射性高摄取，是产生假阳性的主要原因[11，12]。这些非肿瘤性浓聚常导致临床误诊，为此，我们需要能够反映肿瘤增殖显像的示踪剂进行甄别, 而18F-氟脱氧胸苷（FLT）为此提供了一个新的选择。在不同类型肿瘤的体内和体外试验中，均表明FLT PET/CT是一种反映肿瘤增殖和评价治疗反应的前景良好的影像手段，可提高食管癌区域淋巴结分期诊断的特异性和准确性[13]。作者单位正在进行FLT PET/CT指导食管癌和肺癌生物靶区勾划的研究，初步结果显示FLT PET/CT能较准确的反映GTVp长度，对GTVn判断的特异性较高。

二、确认CTV的争议

CTV应包括原发肿瘤与淋巴结预防照射区，对于从GTV到CTV的外扩边界大小国内外学者尚未达成一致意见。在普通放射治疗模式下原发肿瘤CTV（CTVp）的确定多为上下方向各外扩3～4 cm，管周外扩1～2 cm，这种模式在精确放射治疗时代是否适用，还需要寻找循证的依据。

1. CTVp

Gao等[14]分别对食管鳞癌和贲门腺癌的CTVp进行病理对照研究，食管鳞癌约94%近远端播散距离在30 mm以内，而贲门腺癌约94%近端播散距离在30 mm以内，远端则为50 mm。然而，史鸿云等[15]认为要包括95%的CTVp必须上端外放5 cm，下端外放7.5 cm，即使仅仅包括90%的CTVp也需上放4.5 cm，下放5.0 cm。甚至于，同一家医院的不同医生报道的手术后食管癌上下浸润距离的结果也不尽相同。美国肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）85-01和RTOG 94-05 照射野扩大化的结果显示，并没有提高肿瘤的局部控制率和生存率，反而会为病人带来不可耐受的毒性反应[16]。既然扩大野的照射没能带来收益，那么谨慎地应用小野照射，结果会如何？

Button等[17]对145例接受根治性化放疗的食管癌病人进行回顾性分析，所有病人均执行相同的CTVp外放边界，即在EUS/CT确定的GTVp上下方向外放2 cm,管周外放1 cm,不进行淋巴引流区预防性照射, 照射DT50Gy，25次，5周内完成,治疗后随访观察终点为局部或照射野内失败、区域失败和远处转移，结果显示96%的局部失败发生在照射野内。提示较小外放范围是可以接受的，并不会提高局部失败的风险。受入组病人数量限制,相关问题尚需进一步的研究。

2. 淋巴结CTV（CTVn）

食管的淋巴引流及淋巴结分布广，可位于颈部和上腹部之间的任何区域，食管癌早期即可发生食管周围淋巴结受侵; 区域淋巴结的跳跃转移是食管癌较常见的现象，因此，CTVn的确定是诸多学者关注的热点问题。Nishimaki等[18]对51例早期粘膜下食管癌行扩大根治术的病人回顾性分析，发现29例淋巴结转移的病人中24%跳跃转移到颈部或腹部。Hosch等[19]研究86例食管癌病人手术切除1584枚淋巴结，发现跳跃1站或多站淋巴结转移的概率为34%；胸段食管癌的淋巴结转移率约为70%，最常见的转移部位为贲门旁、胃小弯淋巴结和右侧喉返神经淋巴结；不考虑肿瘤的发生部位和原发肿瘤的T分期，颈部淋巴结的转移率约为35%，纵隔内和腹部淋巴结转移的概率为45%，在纵隔淋巴结中最常受累的是双侧喉返神经、隆突和食管旁淋巴区域，而在腹部则贲门旁淋巴结最常见。

手术后的病理结果对CTVn勾划的范围是否具有指导意义，需要在预防性照射危险区域与治疗可耐受性之间进行权衡。对于治疗前分期为N0的病人是否需要照射CTVn，Nakamura等[20]对95例术前临床分期为N0的病人进行了研究，病理检查发现40例（42.1%）存在淋巴结转移，肿瘤的位置与淋巴结转移的发生率相关，胸上段、胸中段、胸下段和腹段食管的淋巴结转移率分别为37.5%、32.5%、46%和70%，并建议胸上段和胸中段食管癌病人不必预防性照射腹腔淋巴结，胸中段和胸下段食管癌不必预防性照射锁骨上区。

3．术后照射CTV

食管癌根治术后的病人GTV被完整切除，术后放射治疗的适应征一般为T3、T4和N1期、切缘阳性的病人，Lu等[21]研究了胸段食管鳞癌根治术后预防性照射的结果表明，CTV的范围：包括食管癌瘤床及纵隔内淋巴结引流区，而对于胸上段和胸中段患者似乎可不预防胃左淋巴结引流区,胸中段和胸下段患者似乎可不预防双锁骨上区。

三、决定PTV的因素

PTV的设定应当充分考虑内扩边界（IM）和摆位边界（SM）。IM指生理运动及CTV大小形状位置的变化，如呼吸、心脏搏动、空腔脏器充盈状况、内脏移动等，一般不易控制；SM指病人体位、设备的机械问题、人为因素等造成的偏差，经仔细校对可有效改善。IGRT的产生正是基于解决放射治疗过程中患者的体位和肿瘤的形状、大小变化等问题，减少摆位及治疗误差，借助CT、MR、PET和超声等现代影像手段，定义靶区和非靶区结构，设定及验证治疗计划，可以做到肿瘤的精确定位、精确计划和精确治疗。

IM与CTV组成ITV，Lorchel等[22] 通过对8例食管癌患者进行吸气末和呼气末的CT扫描,分析CTV 随着呼吸发生的移位情况,研究结果提示:在该项研究中,8 例食管癌患者的ITV边界有95%的可能性在1 cm内；并指出在使用自由呼吸门控系统前,应建立每个患者的外标记与放射治疗中肿瘤移动之间的关系。Zhao等[23]用4D-CT对25例下段食管癌观测时发现,下段食管癌GTV的运动主要受到呼吸(膈肌)和心脏运动的影响,呈现不对称性,各个边界运动幅度是不相同的。总体特点是: GTV的顶部比底部运动幅度小,分别是(0.59±0.21) cm 和(0.91 ±0.36) cm 。靠近心脏一侧比其他两侧的幅度大,分别是(0.56±0.18) cm(与心脏相邻一侧)和( 0.30±0.10 ) cm (右侧) ,(0.23 ±0. 08) cm (后侧)。但此类研究的病例数均较少,食管癌放射治疗内靶区边界范围仍有待增加样本量进行进一步探讨。

Chen等[24]应用兆伏CT对10例螺旋断层放射治疗的食管癌病人进行治疗前扫描以评价不同方向摆位变化，发现食管癌在前后、左右、头脚方向的误差分别为（0.7±2.0）、（0.4±5.6）、（-1.6±6.7）mm，最大分别达到26.3、24.5、18.9 mm，仰俯、滚转、偏转角度分别为（-0.2±0.8）、（0.4±1.0）、（-0.7±1.7）度。每日照射前行兆伏CT扫描能有效的减少摆位误差，缩小PTV的SM。

四、OAR的保护

1.肺

正常肺组织受照射后发生放射性肺炎和肺纤维化是制约食管癌高剂量放射治疗的主要因素之一，文献报道的发生率大约在20%，大多发生在照射后1.5～6个月内，2～3个月为发病高峰，平均发病时间为放疗后50 d[25]。目前的研究显示剂量体积直方图（DVH）能很好地计算放射治疗过程中正常肺组织受照射剂量。接受20 Gy照射肺体积占全肺的百分比（V20）和平均肺剂量（MLD）是由DVH计算出的参数，对于评价治疗计划和预测放射性肺炎发生具有重要意义。RTOG的研究显示V20是预测放射性肺炎的独立影响因子[26]。实际工作中多参考Graham等[27]对非小细胞肺癌放射治疗的结果，对治疗计划的评价中认为V20＜25%时发生放射性肺炎危险小，可以接受；V20为25%～37%时，需要修改治疗计划； V20为35%～40%时因发生致命性放射性肺炎，应放弃治疗计划。MLD是较好预测放射性肺炎的指标，在治疗计划评价中多认为MLD＜13 Gy是可以接受的，有学者认为联合应用V20和MLD更有意义[28]。

2.心脏

早在20世纪60年代，就有学者提出放射诱发心脏病(RIHD)的概念。1996年Veinot等[29]发表了27例RIHD的病理研究报告,系统地总结了RIHD的病理组织学改变,按组织损伤的不同表现可分为①心包疾病,包括渗出性心包炎、心包纤维化及缩窄性心包炎；②心肌疾病即心肌纤维化；③冠状动脉性心脏病；④心脏瓣膜病及心电传导障碍等。为了减少RIHD的发生,食管癌的精确放疗使得心脏剂量限制在多少才安全,目前尚无统一标准。在普通放疗时代,对心脏的剂量要求是心脏1/3体积受照射时为60 Gy, 2/3体积受照射时为45 Gy, 全心被照射时为40 Gy。RTOG8501试验中,心脏的要求是: 全心剂量≤40 Gy, 45 Gy以上剂量不能超过50%的心脏[26]。这些病例同时还进行了化疗,随访5年以上,并没有发现严重的心脏损伤。Wei等[30]对101例三维适形放疗的下段食管癌进行了回顾性分析, 发现食管癌放射治疗后观察到的主要心脏损伤是心包积液,发生率为28% (28/101) ,发生的中位时间是5.3个月。心包积液的发生的风险因素主要是心包照射剂量和整个心脏剂量。同整个心脏剂量的相关性相对较弱,同心包剂量的相关性非常强,尤其是心包的V30。心包V30大于46%和心包平均剂量大于26.1 Gy,放射治疗后18个月的发生率为73% ,而V30小于46%和平均剂量小于26.1 Gy则发生率降为13%。为减少晚期心脏损伤，一般应将食管癌精确放射治疗中的全心平均剂量限制在30 Gy以下[31]。

3.脊髓

Schultheiss[32]通过回顾性分析得出结论,颈段脊髓的中位耐受剂量为69.4 Gy(95%可信区间:66.4～72.6),α/β=0.87，而脊髓接受45 Gy照射时发生脊髓病的几率为0.03%，50 Gy时为0.2%。即使在普通放疗中在脊髓接受50 Gy照射的患者中，放射性脊髓炎的发生罕见，由于放射技术的提高，精确放疗中一般应将脊髓的最大点受照射量应小于45 Gy。

4.术后胸腔胃

胸腔胃在术后照射的病人中难免受到影响，文献中涉及胸腔胃照射剂量的内容并不多见，作者建议V40应小于40%～50%。

五、结语

胸段食管癌精确放射治疗各级靶区的勾划和危及器官保护，目的在于通过提高肿瘤区域照射剂量以增加肿瘤的局部控制率，降低非肿瘤区域照射剂量以减少正常组织并发症概率。然而，学者间对于部分热点问题还存在争议，有待进一步研究探讨以促进临床放射肿瘤学的进步，使接受放疗的食管癌患者获得更好的生活质量，更加安全有效地开展临床治疗。

 

参考文献

[1] ICRU Report 62: prescribing, recording, and reporting photon beam therapy (Supplement to ICRU Report 50).1999, 4-13.

[2] Marsman WA, Fockens P. State of the art lecture: EUS for esophageal tumors.Endoscopy. 2006,38(Suppl 1):S17-21.

[3] Ragan DP, He T, Mesina CF, et al.CT-based simulation with laser patient marking. Med Phys,1993,20 (2 Pt 1):379-380.

[4] 袁双虎,于金明,于甬华,等.18F-脱氧葡萄糖PET-CT检测食管癌病变长度的临床价值.中华放射肿瘤学杂志, 2006,15(5):389-392.

[5] 郭洪波,于金明,张百江,等.氟脱氧葡萄糖PET-CT确定食管癌淋巴结放疗靶区的可行性研究.中华放射肿瘤学杂志,2007,16(1):10-14.

[6] 于金明.二十一世纪的放射肿瘤学.中华肿瘤杂志，2002，24(6)：521-525.

[7] Zhong XJ, Yu JM, Zhang BJ, et al. Using 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography to estimate the length of gross tumor in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,73(1):136-141.

[8] Ciernik IF, Dizendorf E, Baumert BG, et al.Radiation treatment planning with an integrated positron emission and computer tomography (PET/CT): a feasibility study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 57(3):853-863.

[9] Vesprini D,Ung Y,Dinniwell R,et al. Improving observer variability in target delineation for gastro-oesophageal cancer--the role of (18F)fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/ computed tomography. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2008,20(8):631-638.

[10] Nakamura R, Obara T, Katsuragawa S, et al. Failure in presumption of residual disease by quantification of FDG uptake in esophageal squamous cell carcinoma immediately after radiotherapy. Radiat Med,2002,20(4): 181-186.

[11] Yuan S,Yu Y,Yu J, et al. Additional value of PET/CT over PET in assessment of locoregional lymph nodes in thoracic esophageal squamous cell cancer. J Nucl Med,2006,47(8):1255-1259.

[12] Guo H, Zhu H, Yu J,et al. Diagnostic and prognostic value of 18F-FDG PET-CT for patients with suspected recurrence from squamous cell carcinoma of the esophagus. J Nucl Med,2007,48(8):1251-1258.

 [13] 韩大力,姜万荣,于金明. 18F-氟脱氧胸苷正电子发射体层显像应用及指导生物靶区勾划的展望.中华肿瘤杂志,2009,31(1):1-4.

[14] Gao XS, Qiao X, Wu F, et al. Pathological analysis of clinical target volume margin for radiotherapy in patients with esophageal and gastroesophageal junction carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007,67(2):389-396.

[15] 史鸿云,祝淑钗,翟福山,等. 食管癌病理特点对放疗靶区的影响.中华放射肿瘤学杂志,2006,15(4):280-282.

[16] Minsky BD. Primary combined-modality therapy for esophageal cancer. Oncology (Williston Park), 2006,20(5):497-505.

[17] Button MR, Morgan CA, Croydon ES, et al.Study to determine adequate margins in radiotherapy planning for esophageal carcinoma by detailing patterns of recurrence after definitive chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,73(3):818-823.

[18] Nishimaki T, Suzuki T, Kanda T,et al.Extended radical esophagectomy for superficially invasive carcinoma of the esophagus.Surgery,1999,125(2):142-147.

[19] Hosch SB, Stoecklein NH, Pichlmeier U, et al. Esophageal cancer: the mode of lymphatic tumor cell spread and its prognostic significance.J Clin Oncol. 2001,19(7):1970-1975.

[20] Nakamura T, Hatooka S, Kodaira T,et al.Determination of the irradiation field for clinical T1-T3N0M0 thoracic/abdominal esophageal cancer based on the postoperative pathological results.Jpn J Clin Oncol. 2009,39(2):86-91.

[21] Lu JC, Tao H, Zhang YQ,et al.Extent of prophylactic postoperative radiotherapy after radical surgery of thoracic esophageal squamous cell carcinoma. Dis Esophagus,2008,21(6):502-507.

[22] Lorchel F,Dumas JL,Noël A,et al.Esophageal cancer: Determination of internal target volume for conformal radiotherapy. Radiother Oncol,2006,80(3):327-332.

[23] Zhao KL, Liao Z, Bucci MK, et al. Evaluation of respiratory- induced target motion for esophageal tumors at the gastroesophageal junction. Radiother Oncol,2007,84(3):283-289.

[24] Chen YJ, Han C, Liu A, et al. Setup variations in radiotherapy of esophageal cancer: evaluation by daily megavoltage computed tomographic localization.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007, 68(5):1537-1545.

[25] 祝淑钗,沈文斌,李任,等.三维适形放疗食管癌所致放射性肺炎相关因素分析.中华放射医学与防护杂志,2007,27(2):161-164.

[26] Byhardt RW, Scott C, Sause WT, et al.Response, toxicity, failure patterns, and survival in five Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trials of sequential and/or concurrent chemotherapy and radiotherapy for locally advanced non-small-cell carcinoma of the lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998,42(3):469-478.

[27] Graham MV, Purdy JA, Emami B,et al.Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC).Int J Radiat Oncol Biol Phys,1999,45(2):323-329.

[28] Hart JP, McCurdy MR, Ezhil M,et al.Radiation pneumonitis: correlation of toxicity with pulmonary metabolic radiation response. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,71(4):967-971.

[29] Veinot JP, Edwards WD. Pathology of radiation-induced heart disease: a surgical and autopsy study of 27 cases. Hum Pathol,1996, 27(8): 766-773.

[30] Mantini G, Smaniotto D, Balducci M, et al. Radiation-induced cardiovascular disease: impact of dose and volume. Rays,2005,30(2): 157-168.

[31] Wei X, Liu HH, Tucker SL,et al.Risk factors for pericardial effusion in inoperable esophageal cancer patients treated with definitive chemoradiation therapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,70(3):707-714.

[32] Schultheiss TE.The radiation dose-response of the human spinal cord.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,71(5):1455-1459.