研究发现了脓毒症严重程度的新型生物标志物

研究发现了脓毒症严重程度的新型生物标志物

米国南卡罗来纳医科大学（Medical University of South Carolina, MUSC) 研究人员发现了一种可能改变脓毒症治疗和治疗方式的新型生物标志物。脓毒症是重症监护病房死亡的主要原因，是机体对感染的极端反应，可导致器官损伤和衰竭。

米国南卡罗来纳医科大学（MUSC)

在最近发表在《免疫学前沿》(Frontiers In Immunology) 上的一项研究中，研究人员报告说，被称为细胞外囊泡 (EVs) 的膜性结构的内容物可以预测脓毒症的严重程度，EVs 由细胞脱落进入血液。根据脓毒症严重程度制定个体化治疗方案，降低严重脓毒症相关的死亡率和器官衰竭。

通讯作者是研究脓毒症血管功能障碍的医学院副教授 Hongkuan Fan（范宏宽，音译）博士；第一作者是病理学和实验医学系研究员 Pengfei Li（李鹏飞，音译）博士。

研究者指出：

在脓毒症中，主要问题是器官功能障碍。

急性肾损伤 (Acute kidney injury, AKI) 和急性呼吸窘迫综合征 (Acute respiratory distress syndrome, ARDS) 是严重脓毒症的并发症，当血管发生渗漏，主要器官无法获得所需的氧气和营养物质时就会出现。急性肾损伤通常导致肾功能突然下降，使肾脏难以从血液中滤过废物。ARDS 通常会导致危重患者的呼吸衰竭，比如那些住在ICU 的患者，使他们呼吸困难。

MUSC 研究小组研究了 EVs 的含量，因为在脓毒症期间，白细胞和血小板会大量产生 EVs。EVs 携带着蛋白质和RNA 遍布全身，这些蛋白质和 RNA 可以改变其他接收它们的细胞的功能。当这些经过修饰的细胞穿过渗漏的血管壁时，器官就会受损。身体精细而复杂的功能维持着体内平衡，而这种平衡很容易被微小的变化 (如感染) 破坏。

研究者指出：

正常的血管壁可以保护组织；然而，在像脓毒症这样的疾病中，更大的分子和细胞可以通过这一血管壁，这可以诱发炎症，并将使脓毒症期间的情况恶化。

身体依靠免疫细胞来清除感染，免疫细胞是一群保护身体不受入侵的细胞。然而，仅追踪免疫细胞并不能判断脓毒症的严重程度。范 和 李 认为 EVs 内容可以更好地分组患者，因为 EVs 从所有类型的细胞中释放，而不仅仅是免疫细胞。因此，它们可以提供更多关于全身可能发生的器官功能障碍或损伤的信息。

在南卡罗来纳州临床与转化研究所 (SCTR) 的统计支持下，研究人员分析了 EVs 的内容。他们发现，与来自 MUSC 的危重非脓毒症患者和健康患者相比，来自脓毒症患者的 EVs 含有较高水平的某些酶和较低水平的一种特定 RNA 分子。

有导致细胞损伤的 循环EVs 的患者更有可能发生 ARDS，并且特定 RNA 水平下降的 EVs 也与 ARDS 和 AKI 导致的死亡率增加相关。

研究者指出：

虽然进一步的验证研究和更大的脓毒症患者队列是必要的，EVs 含量可能是脓毒症的一个动态标志物。

在将这些生物标志物用于临床之前，我们必须克服许多障碍，但某些因素可能会加快进展。对于 EVs 来说，这项技术已经存在。一种被称为液体活检的简单血液检查可用于收集和分析脓毒症患者体内的 EVs 及其内容物的变化。MUSC 研究团队希望通过研究 EVs 中发现的蛋白质和 RNA，可以预测脓毒症的严重程度，从而为个体患者量身定制治疗方案。

原文图 1：EVs 特性。使用透射电子显微镜分析 EVs 形态。

附：相关背景信息

脓毒症仍然是重症监护病房 (ICU) 患者死亡的主要原因，病死率约为15 ~ 25%。血管功能障碍是脓毒症令人担忧的并发症，可导致急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、急性肾功能衰竭 (ARF) 甚至死亡。

然而，现有的预后工具受到复杂性和偏倚的阻碍，导致预测能力不完善。此外，脓毒症个体水平的异质性也阻碍了该领域的治疗进展。在缺乏脓毒症内分型的情况下，数十年的研究努力迄今尚未产生明确有效的治疗方法。了解脓毒症的异质性，对脓毒症患者进行个体化治疗，可能为脓毒症的靶向治疗带来希望。

细胞外囊泡 (Extracellular vesicles, EVs) 是由质膜向外出芽、细胞凋亡或多泡体胞吐形成的膜性纳米囊泡，几乎由所有类型的细胞释放。EVs 在膜上表达亲本细胞特异性分子，包含蛋白质和 miRNA 等功能分子。

循环 EVs 包括来自血小板、内皮细胞 (ECs)、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、红细胞及其前体细胞的 EVs，在生理状态下维持血管稳态中发挥重要作用。

循环 EVs 的存在及其作为生物标志物和介质在脓毒症病理生理中的作用已被探索。最近的研究表明，EV caspase-1 活性可诱导 EC 损伤，脓毒症诱导的单核细胞和 EC 焦亡（Pyroptosis）可释放含 caspase-1 的 EVs。相反，EV miR-126 在脓毒症中稳定内皮细胞，同时调节脓毒症相关的器官衰竭。

然而，循环中总 EVs 或细胞特异性 EVs 在脓毒症患者中的潜在作用，以及它们与脓毒症患者器官衰竭和死亡率等预后的关系仍不清楚。

该研究团队分离了脓毒症患者的循环 EVs 总量和细胞特异性 EVs，并分析了 EVs 功能/内容与脓毒症预后的关系。

他们的数据表明，EV caspase-1 活性和 miR-126 水平与器官衰竭的发展和死亡率相关，并可能作为脓毒症的新型生物标志物和/或治疗靶点。

本研究得到了米国国立综合医学研究所资助项目 [1R01GM113995 (HF)、1R01GM130653 (HF)、1R41AI157378 (HF)、1R01AG081807 (HF)、1R35GM149203 (HF)、R01DK120394 (HW)、R01DK118529 (HW)、R01DK125464 (HW)、VA I01BX004536 (HW)、TL1TR001451 (PH)、K23 HL135263 (AG)和UL1TR001450 (PH, AG)] 的部分支持。