新冠感染后发生的间质性肺病的中西医结合治疗（一）
2023年08月28日 1677人阅读 返回文章列表
新型冠状病毒感染后发生的肺炎，即病毒性肺炎，表现为间质性肺炎的影像，部分患者会出现肺间质纤维化的影像。新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)自2019年底暴发至今仍流行于全球。引起 COVID-19的病毒为新型冠状病毒,即严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2),其属于β冠状病毒属,与严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)具有遗传同源性(分别为79%和50%)。SARS-CoV导致的重症 SARS患者的尸检病理提示,所有病例均存在弥漫性肺泡损伤、透明膜形成和肺泡内出血,并且可见肺纤维化,有肺泡间隔和间质增厚、成纤维细胞或成肌纤维细胞病灶形成。2004年,一项对258例 SARS患者痊愈出院后进行随访的临床研究提示,出院时有53例患者合并肺弥散功能异常,对其中51例患者进行影像学和肺功能动态随访,40例有肺部影像学(胸部X线片或胸部CT)的肺纤维化改变;1个月后复查肺功能时,41例(41/51,80%)有肺弥散功能的改善,22例发生影像学好转(22/40,55%)。同为冠状病毒家族引起中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome,MERS)的 MERS-CoV 在导致肺感染后,同样会遗留肺纤维化。2017年,一项队列研究的结果提示,36例 MERS患者在痊愈出院后随访的230天内(中位随访时间43天),33%(12/36)的胸部X线片仍提示肺纤维化。而目前关于 COVID-19患者康复后的随访研究发现,COVID-19患者康复后也具有遗留肺纤维化的可能性。 
图2 COVID-19疾病进展期的影像学表现
注：A.双肺多发斑片状磨玻璃影，主要位于胸膜下，并伴有大小程度不等的实变；B.两肺见弥漫性大片状磨玻璃影，支气管血管束增粗，小叶间隔增宽；C.双肺呈网格影，部分可有明显的纤维化表现；D.双肺存在较多的网格影，少许囊腔改变伴牵引性支气管扩张。
图3 6例重症COVID-19患者在急性疾病期基线（上排）、出院后6个月（中排）和出院后1年（底排）的胸部CT变化
注：A．入院时肺部多发磨玻璃影，且有少许牵拉性支气管扩张和少许实变，随访1年时磨玻璃影明显吸收，存在少许支气管扩张；B．入院时肺部见大片磨玻璃影，随访1年时磨玻璃影大部分吸收，但残存少许胸膜下支气管扩张；C．入院时肺部见大片磨玻璃影伴程度不等的实变际细网格影，治疗随访后病灶范围组间缩小，随访1年时仍有小部分网格影；D．入院时肺部见不同程度的实变影和磨玻璃影，随访6个月时新发少许磨玻璃影伴少许网格影，随访1年时磨玻璃影有再吸收，但残存明显的磨玻璃影、少许牵拉性支气管扩张、网格影和少许囊性扩张；E．患者从入院至随访1年时均可见实变＋支气管扩张，病灶未有明显吸收；F，患者入院时肺部见弥漫性磨玻璃影，1年后病灶完全吸收。
图4 COVID-19的病理学表现
注：A.病理学检查可见肺泡上皮细胞脱落和透明膜形成，符合弥漫性肺损伤早期表现；B.肺间质可见淋巴细胞浸润；C、病理学检查可见肺泡内浆液性或纤维素性渗出物，肺泡间隔可见明显的胶原结缔组织增殖和少许淋巴细胞浸润；D.苏木精-伊红（HE）染色提示肺泡间隔明显增厚、断裂，可见大量成纤维细胞，以肺纤维化改变为主；E.Masson染色提示胶原纤维沉积，可见连续蓝染，肺泡壁结构严重破坏。
一、新型冠状病毒肺炎患者的进展特征
COVID-19患者的临床表现具有极大差异,从无症状感染到严重的呼吸困难,甚至危及生命。COVID-19患者在疾病进展过程中可出现发热、咳嗽、气喘、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)、多器官衰竭甚至死亡等多种表现,老年男性和肥胖患者的病情比较有可能向重症发展。相关研究提示,在住院患者中约有26.1%因严重并发症转入重症监护病房(intensivecareunit,ICU)治疗,其中ARDS患者占61.6%,而肺纤维化是ARDS的严重并发症,其特点为肺组织的弥漫性损伤。
COVID-19患者的临床表现具有极大差异,从无症状感染到严重的呼吸困难,甚至危及生命。COVID-19患者在疾病进展过程中可出现发热、咳嗽、气喘、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)、多器官衰竭甚至死亡等多种表现,老年男性和肥胖患者的病情比较有可能向重症发展。相关研究提示,在住院患者中约有26.1%因严重并发症转入重症监护病房(intensivecareunit,ICU)治疗,其中ARDS患者占61.6%,而肺纤维化是ARDS的严重并发症,其特点为肺组织的弥漫性损伤。
二、新型冠状病毒肺炎患者的
影像学表现特征
1、疾病早期 SARS-CoV-2感染人体后早期影像学表现为单发或多发的局限性磨玻璃影、结节或斑片状磨玻璃影,多位于胸膜下,以中下肺分布为主(图1)。
2、疾病进展期 随着疾病进展,COVID-19患者在影像学上可出现新发病灶,原有的病灶范围扩大、融合,病灶内可出现大小程度不等的实变(图2)。重症、危重症患者的双肺可呈“白肺”表现,可表现为与非特异性间质性肺炎(nonspesific interstitial pneumonia,NSIP)和机化性肺炎(organizing pneumonia,OP)进展期相一致的影像学改变(图2)。部分患者在进展期可出现双肺弥漫的条索、网格影,提示存在纤维化过程(图2)。
3、疾病修复期 随着病情进入修复期,COVID-19患者的病灶开始逐渐吸收、消散。部分患者的CT异常表现可在半年或1年后完全消失,但有些患者在长时间修复后病灶仍吸收不理想,可遗留网格影、牵张性支气管扩张等纤维化表现(图3)。
注：A.双肺多发斑片状磨玻璃影，主要位于胸膜下，并伴有大小程度不等的实变；B.两肺见弥漫性大片状磨玻璃影，支气管血管束增粗，小叶间隔增宽；C.双肺呈网格影，部分可有明显的纤维化表现；D.双肺存在较多的网格影，少许囊腔改变伴牵引性支气管扩张。
注：A．入院时肺部多发磨玻璃影，且有少许牵拉性支气管扩张和少许实变，随访1年时磨玻璃影明显吸收，存在少许支气管扩张；B．入院时肺部见大片磨玻璃影，随访1年时磨玻璃影大部分吸收，但残存少许胸膜下支气管扩张；C．入院时肺部见大片磨玻璃影伴程度不等的实变际细网格影，治疗随访后病灶范围组间缩小，随访1年时仍有小部分网格影；D．入院时肺部见不同程度的实变影和磨玻璃影，随访6个月时新发少许磨玻璃影伴少许网格影，随访1年时磨玻璃影有再吸收，但残存明显的磨玻璃影、少许牵拉性支气管扩张、网格影和少许囊性扩张；E．患者从入院至随访1年时均可见实变＋支气管扩张，病灶未有明显吸收；F，患者入院时肺部见弥漫性磨玻璃影，1年后病灶完全吸收。
三、新型冠状病毒肺炎患者的病理学表现
相关研究发现，SARS-CoV-2感染人体后可经历典型弥漫性肺损伤的2个时期，即急性期（或称渗出期）和增殖期（或称机化期）。早期主要以细胞因子暴发引起肺间质和肺泡上皮细胞的剧烈炎症反应为主，主要引起弥漫性肺损伤表现为肺泡II型上皮细胞损伤和增殖，肺泡腔中可见浆液、纤维蛋白性渗出和透明膜形成，肺泡间隔有少许淋巴细胞浸润，属于弥漫性肺损伤的早期病变特征（渗出期，图4，A、B）。而在SARS-CoV-2感染人体的后期，可能存在损伤修复、纤维增殖等组织机化现象，表现为肺泡上皮细胞明显增殖，肺泡内可见浆液、纤维素性渗出物，肺泡间隔可见明显的胶原结缔组织增殖（增殖期，图4，C）。部分重症患者肺部病理发现肺组织有大量的肺间质纤维化伴部分透明变性，肺间质有淋巴细胞浸润（图4，D、E）。
相关研究发现，SARS-CoV-2感染人体后可经历典型弥漫性肺损伤的2个时期，即急性期（或称渗出期）和增殖期（或称机化期）。早期主要以细胞因子暴发引起肺间质和肺泡上皮细胞的剧烈炎症反应为主，主要引起弥漫性肺损伤表现为肺泡II型上皮细胞损伤和增殖，肺泡腔中可见浆液、纤维蛋白性渗出和透明膜形成，肺泡间隔有少许淋巴细胞浸润，属于弥漫性肺损伤的早期病变特征（渗出期，图4，A、B）。而在SARS-CoV-2感染人体的后期，可能存在损伤修复、纤维增殖等组织机化现象，表现为肺泡上皮细胞明显增殖，肺泡内可见浆液、纤维素性渗出物，肺泡间隔可见明显的胶原结缔组织增殖（增殖期，图4，C）。部分重症患者肺部病理发现肺组织有大量的肺间质纤维化伴部分透明变性，肺间质有淋巴细胞浸润（图4，D、E）。
注：A.病理学检查可见肺泡上皮细胞脱落和透明膜形成，符合弥漫性肺损伤早期表现；B.肺间质可见淋巴细胞浸润；C、病理学检查可见肺泡内浆液性或纤维素性渗出物，肺泡间隔可见明显的胶原结缔组织增殖和少许淋巴细胞浸润；D.苏木精-伊红（HE）染色提示肺泡间隔明显增厚、断裂，可见大量成纤维细胞，以肺纤维化改变为主；E.Masson染色提示胶原纤维沉积，可见连续蓝染，肺泡壁结构严重破坏。
四、新型冠状病毒导致肺纤维化的机制
SARS-CoV-2感染人体后,在人体内迅速复制,与肺上皮细胞表面的血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)受体结合感染肺泡上皮细胞,从而分泌炎症因子和趋化因子对抗炎症反应,但随着巨噬细胞的积累及激活,可引起炎症因子风暴,导致成纤维细胞浸润和促纤维化介质[如转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)和血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor,PDFG)]的激活/释放,从而促进细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的生成和积累,促进肺纤维化的发生、发展。Harrison等的研究发现,COVID-19患者的支气管肺泡灌洗液和血清中炎症因子[如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素(interleukin,IL)-1β、IL-6,1L-8,IL-18]、粒细胞集落刺激因子、趋化因子(CXCL9、CXCL10,CXCLI1,CCL-2)的表达上调,导致持续性肺损伤,且上述刺激因子通过相关通路进一步激活/活化成纤维细胞向肌成纤维细胞分化,导致肺纤维化形成。此外,SARS-CoV-2感染人体后还可促进单核细胞来源的巨噬细胞积累和激活，进而引发促纤维化巨噬细胞反应。
五、新型冠状病毒肺炎患者肺间质改变的临床评估
1、胸部高分辨率 CT 高分辨率CT(high resolutionCT,HRCT)是COVID-19诊断、鉴别诊断和评价是否有肺间质病变的首选且最佳的影像学检查技术。影像学检查的价值在于更早、更快地检出病变、判断病变性质、评估疾病的严重程度,以及随访疾病变化,是病毒学检测的重要补充手段。
其他肺部感染性疾病(如其他病毒性肺炎、支原体肺炎、细菌性肺炎等)和非感染性疾病(如急性间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺疾病、机化性肺炎、药物性肺损伤等)的CT亦可表现为磨玻璃影、实变影、网格影和牵引性支气管扩张等,故COVID-19需要与这些疾病相鉴别。相关研究提示,铺路石征、外周混合的磨玻璃影、胸腔积液和实变影等影像学特征是COVID-19与流感病毒相鉴别的重要表现,结合临床特征和白细胞计数等特异性较高。
对于存在肺间质病变的病例,其放射学复査时间窗目前尚不明确。SARS-CoV-2感染引起的肺间质病变诊断和治疗专家建议:对于 COVID-19出院患者,尤其是出院时肺部阴影未完全吸收者,建议出院后第1、4和10个月行HRCT常规随访。若发展至不可逆纤维化阶段,则应该按照肺间质病的诊疗常规,即每3~6个月随访1次。
2、肺功能检查 肺纤维化患者的肺功能主要表现为限制性通气功能障碍和肺弥散功能降低。6个月内肺一氧化碳弥散量(DLCO)占预计值%下降≥15%和/或基础DLCO占预计值%<35%是患者预后不良的危险因素,需要积极随访、监测。对 COVID-19患者6个月的随访研究发现,22%~56%的患者出现肺弥散功能异常。对于急性期患者,因其具有传染性,故不宜行肺功能和弥散功能检查。而对于核酸转阴的康复期患者,建议行定期监测,如果胸部CT出现可逆的肺纤维化,则建议按照间质性肺疾病诊疗常规每3~6个月复查1次。
3、6min步行试验 6min步行试验是一种简单、安全且廉价的评估患者病情的方法。6min 步行试验可重复性高。据相关文献报道,6min步行试验结束时氧饱和度降至88%或更低与死亡率有密切的相关性。对于康复期的COVID-19患者,可以给予6min步行试验来评估其运动肺功能以指导治疗和康复。
浙公网安备
33010902000463号
