复旦大学钦伦秀和董琼珠团队在CMI发文：PD-1阻断抗体联合干扰素-α治疗肝细胞癌具有协同作用

肝细胞癌（HCC）是一种恶性程度很高的肿瘤，根据中国国家癌症中心最新数据，肝癌（主要是HCC）位居癌症死亡率排名第二位，给我国人民带来了极大的健康负担。我们迫切需要了解肝癌的发病机制并开发更有效的治疗策略。

    免疫检查点阻断（ICB）治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，给很多肿瘤患者带来了希望。但是PD-1/PD-L1抑制剂在晚期HCC中临床疗效较差，主要原因在于HCC微环境中CD8+T细胞浸润的缺乏以及功能障碍，因此，调节HCC微环境是提高ICB治疗应答率的潜在解决方案。

    近期，复旦大学附属华山医院钦伦秀和董琼珠团队在《Cellular&MolecularImmunology》发表研究成果，揭示与PD-1抗体单药治疗相比，Peg-IFN-α与PD-1抑制剂的组合显著增加了T细胞浸润，提高了PD-1抗体的疗效并延长了小鼠存活率。

    为了探究IFN-α与PD-1抗体联用能否改善HCC免疫治疗的效果，研究团队分别给予荷瘤小鼠对照抗体、单用PD-1抗体、单用IFN-a或者联用PD-1抗体与IFN-a，比较小鼠肿瘤生长状况以及小鼠荷瘤生存率。实验结果显示，在皮下瘤模型以及原位肿瘤模型中，联合治疗更够更加有效地抑制肿瘤的生长，延长了原位肿瘤模型小鼠的生存期。

    为了探究联合治疗发挥更好疗效的机制，研究团队观察了IFN-a单药治疗HCC的效果，发现单药治疗能够在免疫缺陷的NOD/SCID小鼠中抑制皮下瘤生长，但是在免疫健全的B6小鼠中则失去效果。对肿瘤浸润的免疫细胞进行分析可见，IFN-a治疗后B6小鼠皮下瘤中浸润的CD8+T以及NK细胞的数量显著增加。这提示IFN-a增强免疫治疗效果可能是通过重塑肿瘤免疫微环境来实现的。

    那么IFN-a治疗时如何增加肿瘤中CD8+T细胞的呢？研究团队进行了T细胞迁移实验，发现使用IFN-a处理的肿瘤细胞培养上清能够有效地诱导T细胞迁移，分析IFN-a处理肿瘤细胞培养上清发现其中CCL4的含量显著增加，而阻断CCL4之后CD8+T细胞的迁移显著减少。并且在荷瘤小鼠血清中也发现CCL4的水平在IFN-a治疗后显著增加。这些数据表明，IFN-a治疗通过促进肿瘤细胞分泌CCL4诱导T细胞迁移至肿瘤局部。 

    既然IFN-a治疗能够显著增加肿瘤浸润CD8+T细胞，那为何不能够抑制肿瘤生长呢？研究团队检测了这些CD8+T细胞的表型以及功能水平，发现IFN-a单药治疗的小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞会上调表达PD-1，其细胞因子分泌能力显著下降。这些结果说明，IFN-a单药治疗能够增加肿瘤浸润T细胞数量，但是却诱导T细胞功能耗竭。

    基于以上结果，我们可以大胆推测联合治疗产生效果的原因可能是IFN-a增加浸润CD8+T细胞数量，PD-1抗体则减轻了T细胞的耗竭程度，最终改善了免疫治疗的效果。为了验证这个猜想，研究团队比较了联合治疗组与单药治疗组小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞数量与功能。结果显示，联合治疗组不仅浸润CD8+T细胞数量更多，IFN-g+CD8+T细胞数量也显著增加，提示联合治疗组肿瘤浸润T细胞的功能更强。

    总的来说，这项研究成果为我们解释了一种简单并且有效的HCC联合治疗策略，并清晰地揭示了IFN-a在其中发挥作用的机制，期待后续能有进一步的临床研究探索该联合治疗策略的有效性与安全性，为我国众多HCC患者（尤其是HBV阳性的HCC患者）带来希望。   

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