曙光初现——DNA编辑降低LDL的首次有前景的结果

曙光初现——

DNA编辑降低LDL的首次有前景的结果

第一项旨在降低低密度脂蛋白胆固醇的基因疗法的人体研究显示，该疗法对一小部分杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者有效。

虽然最高剂量组的4名患者中有1名在接受治疗的第二天发生了心肌梗死，但研究人员有足够的信心继续进行下一阶段的研究。

开发这种疗法的Verve Therapeutics公司的首席科学官、医学博士Andrew Bellinger指出：

HEART-1试验首次证明了体内DNA编辑的概念。

我们发现LDL和PCSK9蛋白呈剂量依赖性降低。

HEART-1研究是VERVE-101的1b期试验，VERVE-101是一种基于CRISPR的基因编辑机制，旨在使导致胆固醇升高的肝脏基因PCSK9失活。

在米国心脏协会(American Heart Association)的年度科学会议上，Bellinger博士表示：

人类遗传学表明，关闭肝脏中的胆固醇升高基因PCSK9将持久地降低LDL胆固醇。

脂质纳米粒

Bellinger博士指出：

VERVE-101被设计为专门治疗杂合子家族性高胆固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH）的单疗程治疗。

Bellinger博士解释了这种通过静脉输注的疗法与主导基因治疗平台的腺相关病毒载体有何不同。他解释道：

这是一种包裹着两个RNA纳米颗粒的脂质纳米颗粒，它们被肝脏中的肝细胞通过LDL受体从血液中摄取。然后基于A -to- G的编辑蛋白和引导mRNA蛋白一起在肝脏中发现PCSK9基因。在PCSK9基因的一个位置上的单一DNA碱基改变能够关闭这些肝细胞中PCSK9的产生。

Bellinger博士介绍了在开放标签的单次递增剂量研究中，前10例患者接受治疗的中期结果。患者包括男性和女性，年龄18 ~ 75岁，HeFH患者，已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病，尽管接受了最大耐受剂量的降脂治疗，但高胆固醇血症仍未得到控制。

他们接受了四种不同的剂量：三名患者分别接受了0.1、0.3和0.45 mg/kg；1例患者口服0.6 mg/kg。

Bellinger博士指出：

在4周时，所有给药组的血液PCSK9水平都有所下降，但在两个最高的组中下降最明显。0.45 mg/kg组2例患者分别下降59%和84%。0.6 mg/kg组中唯一的患者减少了47%。

对于1例患者的84%降幅，Bellinger博士表示：

大约85%的PCSK9来自肝脏。这些数据表明，我们已经成功地使这个个体肝脏中几乎每一个肝细胞的PCSK9基因的两个拷贝的单个碱基对发生了改变。

这些获益延续到LDL胆固醇指标，最大剂量的患者分别降低了39%、48%和55%。

安全的结果

2例患者发生严重心血管(CV)事件。0.3 mg/kg组1例患者在接受输注后5周死于心脏停搏。0.45 mg/kg组的1例患者在接受输注后1 d发生心肌梗死，4周后发生非持续性室性心动过速(nonsustained ventricular tachycardia, NSVT)。

一个独立的审查小组确定，心血管事件与高危患者的结局一致，与治疗没有直接关系。

研究者指出：

在接受大剂量治疗的患者中观察到肝转氨酶增加。它是短暂的、无症状的，很快就会消退。

下一步包括在下一个剂量递增阶段仅采用0.45 mg/kg和0.6 mg/kg剂量，并在2024年纳入一个扩展队列，计划在2025年启动一项随机、安慰剂对照2期试验。

加州大学洛杉矶分校的女性心血管疾病专家、医学博士Karol Watson指出：

基因疗法的前景是“革命性的”，但证明安全性是向前发展的关键。

你在永远改变基因组。安全性将是最重要的，特别是因为目前有安全有效的降脂策略。这可能是一项革命性的策略，但我们必须确保它的安全性。

今年早些时候的一项多国和地区研究对基于PCSK9的基因编辑的致病后果提出了警告。

作者单位：中国台湾省桃园林口长庚纪念医院干细胞与转化肿瘤研究所；中国台湾省台北市中央研究院细胞与生物研究所

桃园市，中国台湾省

有人担心基因编辑，这是一项显示基因组编辑的非典型非同源靶效应的全基因组分析。当然，这与我们今天听到的策略非常不同，但是，我们必须再次确认这是安全的。

尽管研究中两个最高剂量组的样本量较小，研究人员有理由继续前进。

Watson博士指出：

我认为临床前的数据支持向前发展，但接下来的研究还需要仔细审查，这是一种预防性治疗；第一个原则是不造成伤害。、

附 1：

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的正常血液检查结果（参考范围）如下:

成人<130毫克/分升

儿童<110毫克/分升