关注非结核分枝杆菌感染的危险因素
2023年11月06日 768人阅读 返回文章列表
非结核分枝杆菌(nontuberculousmycobacteria,NTM)是指除结核分枝杆菌(Mycobacteriuntuberculosis,MTB)复合群及麻风分枝杆菌(Mycobacteriunleprae)之外的其他分枝杆菌菌种。NTM通常是环境中无处不在的自生型微生物。目前,人们利用分子鉴定技术[包括全基因组测序(wholegenomesequencing,WGS)]已确定约200种NTM菌种。
(一)宿主因素
1.有肺部疾病,如慢性阻塞性肺病(简称“慢阻肺”)、支气管扩张症、尘肺、CF、原发性纤毛运动不良症(primaryciliarydyskinesia,PCD)、既往结核病、变应性支气管肺曲霉病(allergicbronchopulmonaryaspergillosis.ABPA)等。
2.胃食管反流(gastroesophagealreflux,GERD)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、维生素D缺乏、营养不良。
3.免疫受损人群,如HIV感染、细胞因子抗体、肿瘤等。
(二)药物因素
1.使用免疫抑制剂。
2.使用吸入性糖皮质激素。
3.使用肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-a抑制剂等生物制剂。
4.使用化学治疗药物。
5.使用质子泵抑制剂。
(三)环境因素
土壤、室内游泳池、热水浴缸、海岸沼泽排水系统、室内加湿器、淋浴器、花园、盆栽土壤、自来水管道及加热-冷却水(心外手术)等均可使易感人群感染NTM。
综合医院呼吸与危重症科接诊的患者往往是NTM肺病的好发人群,例如,肺部疾病、GERD、RA、维生素D缺乏、营养不良、免疫受损人群(如HIV感染、细胞因子抗体、肿瘤等)。
患者临床表现的症状和体征多变,无特异性,且常与基础疾病的临床表现相似,咳嗽、乏力、不适、发热、体重减轻、呼吸困难、咯血和胸部不适等均常见,但感染之前没有肺部疾病的患者也会出现这些症状。
播散性NTM感染可表现为间歇或持续发热、盗汗、体重减轻及其他非特异症状(如乏力、不适和厌食)等,与结核病类似。如患者骨髓受累,可表现为贫血及中性粒细胞减少;如患者淋巴网状组织受累,可表现为淋巴结肿大或肝大、脾大;如患者胃肠道受累,可表现为腹泻、腹痛、肝大及转氨酶水平升高。
四、非结核分枝杆菌肺病的胸部影像学特点
NTM肺病患者的胸部影像学特点主要包括:
①肺空洞,常与肺结核类似,表现为肺上叶空洞。90%的堪萨斯分枝杆菌或50%的MAC感染者均可出现肺空洞,肺蟾蜍分枝杆菌感染者中也可见肺空洞。与肺结核相比,NTM感染导致的肺空洞壁薄,且周围实质不透光性更低。
②支气管扩张和结节。超过50%的MAC感染者表现为结节伴支气管扩张,最常发生于右肺中叶和舌叶。有肺部结节患者的培养阳性率远高于无肺部结节患者(53%vs,4%)。脓肿分枝杆菌、猿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等感染者也可出现结节或支气管扩张。NTM肺病的支气管扩张在右肺中叶和左肺舌段较为常见,也可表现为弥漫性支气管扩张,以及广泛或成簇分布的“树芽征”,与弥漫性泛细支气管炎类似。
③孤立性结节,MAC肺部感染者可表现为与肺癌相似的孤立性肺结节。
④致密实变。
⑤胸腔积液罕见,胸膜增厚常见。
(一)临床表现
患者出现以下临床表现同时具有病原学依据,方可诊断为NTM肺病。
①具有肺部或全身症状,同时具有相应的影像学表现,如胸部X线片可见结节或空洞;
②高分辨率CT可见支气管扩张伴多发小结节,且除外其他诊断。
(二)病原学检测
1.病原学诊断依据具有以下结果之一:
①痰NTM培养阳性,且至少2次,并为同一菌种;
②支气管冲洗/灌洗液NTM培养阳性,至少1次;
③肺活检病理符合分枝杆菌感染(肉芽肿性炎或抗酸阳性)+组织NTM培养阳性;
④肺活检病理符合分枝杆菌感染(肉芽肿性炎或抗酸阳性)+痰/支气管肺泡灌洗液NTM培养阳性,至少1次;
⑤胸膜液或其他正常情况下无菌的肺外部位培养结果为阳性。
2.病原学检测方法 患者持续存在气道症状,且胸部影像学可见慢性肺部浸润(不论是否伴有肺空洞)时,应考虑NTM感染的可能。诊断性评估应包括痰涂片和痰培养,评估时应至少获得3天的痰标本。无痰患者采用诱导痰标本常能获得阳性结果。如果上述检查结果为阴性但病变仍持续存在,则应进行支气管镜检查,支气管肺泡灌洗(bronchoalveolarlavage,BAL)和/或经支气管活检也有助于诊断。
此外,上述标本可采用直接同源基因或序列比较方法、间接同源基因或序列比较方法,以及二代测序技术(nextgenerationsequencing,NGS)等分子生物学方法进行NTM鉴定,其具有需要菌量少、快速、高效等优点。
NTM阳性痰培养结果必须谨慎解读,因为这些微生物的毒力不同,并可存在于气道但不导致持续感染。另外,NTM在自然环境中常见,尤其是自来水(液态或冻结)可能含有NTM,污染临床和实验室样本。
由于多数NTM所致肺部疾病为惰性,故可随时间推移进行仔细评估。
六、非结核分枝杆菌肺病的治疗
(一)治疗原则
由于NTM在自然界中广泛存在,单次痰培养阳性结果不能作为NTM治疗的依据;此外,NTM治疗疗程长,且常需要多种药物联合应用,发生不良反应的风险高,因此,需要充分评估患者的诊断,结合患者的全身情况,与患者协商做出个体化的治疗选择。通常应遵循以下治疗原则。
1.符合诊断标准并不意味着必须进行治疗。应个体化权衡治疗获益及潜在风险,对于不常见的NTM菌种或常为环境污染菌者,应咨询微生物学专家。不建议对疑似NTM肺病进行试验性治疗。
2.确诊的NTM肺病需要治疗,尤其是痰抗酸染色阳性和/或影像学有肺空洞的NTM肺病。
3.根据菌种鉴定和药物敏感试验结果指导制定治疗方案。
4.不同NTM肺病的用药种类和疗程不同,建议制定个体化的治疗方案。
对于无HIV感染的患者,可指导播散性MAC肺部感染治疗的数据有限。药物治疗通常需使用抗分枝杆菌药物,并且至少治疗数月。为达到最佳疗效,还必须纠正免疫抑制。为了实现临床治愈,播散性疾病患者可能还需要辅助性手术干预,如瓣膜置换术、关节置换术或感染骨骼的清创术。
日前,对于治疗NTM感染药物的体外药物敏感试验结果与临床疗效的关系尚不明确,因此,药物敏感试验仅在有条件的患者中进行。如果分离株对大环内酯类药物敏感,通常采取类似于MAC肺病的多药联用方案(大环内酯类药物+乙胺丁醇+利福霉素)。对于感染范围广泛、病情严重甚至危及生命的患者,在治疗最初的8~12周还应静脉或肌肉注射氨基糖苷类药物(如阿米卡屋),部分患者可能需要进行更长时间的胃肠外治疗。如果分离株对大环内酯类耐药,可采用乙胺丁醇十利福霉素(首选利福布汀)+胃肠外氨基糖苷类药物,氯法齐明可能也有一定疗效,而氟喹诺酮类药物没有确切疗效。口服药物需每天服用,胃肠外氨基糖苷类药物为每周给药3~5次。
目前尚无最佳疗程推荐,但通常至少需要持续治疗6个月。一般说来,初始治疗后,每1~2个月复查痰培养,直至转阴(至少连续2次,间隔4周以上);之后每2~3个月复查痰培养,治疗疗程至少为第一次转阴后12个月。确切的治疗时间取决于NTM感染的基础原因或易感性。例如,对于有基础免疫抑制的患者,疗程取决于免疫缺陷的严重程度和可逆性。对于存在可逆性或暂时性免疫抑制的患者,疗程与免疫功能恢复的HIV感染伴播散性MAC感染患者相近,应至少治疗12个月。对于持续性、重度免疫抑制的患者,可能需要终身维持治疗。
(二)治疗方法
1.对于偶然分枝杆菌感染患者 必须治疗基础病因。改善后可能不再需要进行抗感染治疗,或可降低抗感染治疗的强度。
2.对于全身给药存在困难的NTM感染患者例如,由于对氨基糖苷类药物有不良反应而禁忌使用,或需要长期治疗,以及治疗的目标是改善临床症状而非治愈疾病时,可采用雾化吸入阿米卡星治疗。
3.对于播散性RGM感染患者播散性RGM感染最常发生于免疫功能受损的患者,可表现为多发性皮下结节(假性结节性红斑)或自发性排脓的脓肿。此时需要进行以下病因筛查:γ干扰素受体缺陷,信号转导及转录激活蛋白1(signaltransducerandactivatoroftranscription1,STAT1)缺陷,针对γ干扰素的自身抗体、HIV感染或其他原因所致CD4淋巴细胞减少及使用TNF-α抑制剂,尤其是英夫利西单抗和阿达木单抗等。以上病因需在个体化病情评估后进行针对性治疗。
4.对于广泛皮肤病变、脓肿形成或药物治疗效果不佳的患者此类患者可能需要手术治疗。移除异物(如乳房植入物或经皮导管)是治愈的关键。