靶向治疗大盘点：悄悄告诉你，靶向治疗的那些事

更多防癌抗癌科普请点击上方蓝色字体后关注公众号查看

作者简介

邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 影子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。

靶向治疗是目前抗癌药物研究的热点，它所代表的是高端精准治疗的医疗理念。靶向治疗通过应用患者的基因突变信息，进而达到精准的防、治肿瘤的目的，是一种高效而又安全的治疗肿瘤的方法。相信通过前段时间邱医生的介绍，大家对靶向治疗都有了一定的认识，今天呢，邱医生再来帮各位小小的总结一下，提炼提炼靶向治疗重点内容。

现在国内外获批的靶向药物有很多，按照作用靶点可以归为以下的这几类：

1EGFR-TKIs

EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变（19del）约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。其他的突变EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变。

2ALK-TKIS

ALK（Anaplastic lymphoma kinase,间变淋巴瘤激酶）是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位于人类染色体 2p23，编码 1620 个氨基酸的多肽，经过翻译后修饰，生成 200 ～ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多个细胞内信号通路，从而参与调节细胞生长、转化以及抗细胞凋亡的过程。

3ROS1重排

ROS1为原癌基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体的家族成员之一，在多种肿瘤细胞系中高度表达。

正常情况下，ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，包括PI3K-AKT-mTOR通路。可通过调节下游通路蛋白的磷酸化来激活下游信号通路，如PTPN11（PI3K-mTOR通路的激活因子）、AKT1、MAPK1和STAT3转录因子等。

而当ROS1基因与其他的基因发生融合，即通常意义上的“突变”，就会造成一个新的基因，这个基因能够驱动肿瘤的发生。

克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物：2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌。

2017年9月，NMPA批准克唑替尼用于治疗ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌。且在ROS1融合基因阳性Ⅳ期NSCLC一线治疗中，获得了2019版的CSCO指南Ⅰ级推荐。

从目前在研的药物可以看出用于ROS1重排的靶向药物与ALK基因突变的药物也有重叠之处。还有一些药物是获批了针对其他靶点的适应症，但在后期的针对ROS1突变患者的小样本临床研究中，表现出了非常好的疗效。因此，也正在积极开展相关临床试验。

4MET基因突变

MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一，一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突变共存。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。

目前有很多针对对MET基因突变的靶向药相关临床试验正在进行中。

5HER-2基因突变

人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2, Her-2）属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位成员，分别是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是我们熟知的EGFR，关于EGFR我在前面的公众号详细描述过。ERBB2，就是Her-2，HER2与其他ERBB家族成员结合后所形成的异二聚体，在配体结合HER2后，HER2自身的酪氨酸激酶被激活，进而使其作用物磷酸化，并激活下游信号通路。

HER2基因突变是肺癌的致癌驱动因素，主要见于女性，不吸烟及肺腺癌患者。还可见于其他肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤、子宫内膜癌、胰腺癌等。HER2 20外显子的插入突变为主要突变类型，以p.A775_G776insYVMA多见，还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变p.L755S、p.G776C和p.V777L。

6BRAF抑制剂

BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆确认的，该基因位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF，BRAF与CRAF和ARAF具有较高的同源性，在恶性肿瘤形成、发展过程中发挥重要作用。

BRAF抑制剂又可以分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E（单靶点）抑制剂两类。

多靶点激酶抑制剂：对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用，这类抑制剂具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应症较广，例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。

BRAF V600E（单靶点）抑制剂：对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，这类抑制剂目前主要获批用于治疗黑色素瘤，如维罗菲尼(Vemurafenib，维莫非尼)、达拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等。

7BRCA基因突变

BRCA是人体的一种基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA1及BRCA2基因发现于上个世纪90年代，分别位于第17号和第13号染色体，均为抑癌基因，其蛋白产物参与DNA修复等过程。已发现的BRCA1/2 基因变异有数千种，其中一些是明确的致病性突变。BRCA1/2致病性突变在人群中的发生率大约0.1%－0.3%，其在德系犹太人这一高风险的种族中发生率可达2.1%。它们的突变与乳腺癌和卵巢癌有着密切的关系。多项临床研究显示，携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌、卵巢癌发病风险增加，其他如输卵管癌、胰腺癌等发病风险也增加，男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。

8MSI（微卫星不稳定）

微卫星不稳定( MSI) 又称复制错误，是指由于基因复制错误引起基因组中重复序列次数的增加或丢失，导致微卫星片段长度发生了缩短或延长。2 个或 2 个 以上位点的不稳定定义为微卫星高度不稳定( MSI-H) ;1 个位点不稳定为微卫星低不稳定( MSI-L) ; 0个位点不稳定为微卫星稳定（MSS）。最初的研究认为 MSI 是遗传性非息肉病性结直肠癌 ( HNPCC) 特征性的分子变化，与人类错配修复基因 ( MMR) 的种系突变有关。MSI-L和MSS等同于pMMR的概念，MSI-H等同于dMMR的概念。

最早期微卫星高度不稳定的检测主要针对结直肠癌，目的是帮助Lynch综合征的诊断。后来对于结肠癌术后的患者常规做微卫星不稳定检查，特别是II期的患者，通过微卫星不稳定检测决定是否需要化疗。近年来，随着免疫检测点抑制剂的使用，把MSI-H/MSI/MSS推向了风口浪尖。因为携带MSI-H的实体瘤(小肠癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等)对PD1/PD-L1效果比较好。

2018月，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）获FDA批准用于治疗MSI-H/dMMR的实体瘤患者。这是FDA首次不依照癌种而是依照生物标志物核批的抗肿瘤疗法。同时也批准了Nivolumab（Opdivo®、欧狄沃）用于治疗MSI-H或者dMMR结直肠患者。

以上，是关于靶向治疗的小小总结，篇幅有限，所以很多东西都省略了，部分药物的靶点以及适应症等信息并不全面，在前面的表格中我只罗列了较为有代表性的一些。

因为，目前很多的靶向药覆盖的靶点不止一个，获批适应症也不止一个，国内外的获批也不一样。总的来说，很多国外原研的药物适应症获批这一块，还是走在中国前面的。不过，我们也正在逐步追赶国外的步伐，国内有很多临床试验正在做，包括外企原研的、国内原研的和国内仿制的都有。

大部分药物疗效都是确认的，这就是免费用药的好机会呢，对于国内的患者而言简直是打着灯笼都难找的好事。一旦等到药物在国内上市了，就错失了这样大好的机会，到时都是明码标价，只能花大价钱去买。

另外，不用我说，大家都知道，一般的靶向治疗药品才上市的时候，价格都比较贵，并且很多时候都是供不应求的，可能有钱也不一定能买到。

最后，邱医生还是要说，对于临床试验，大家不要有太大的心理负担，参加临床试验并不是小白鼠。有很多很多的患者是抢着想入组临床试验的。

早些时候免疫治疗比如“O药”纳武利尤单抗刚开始入组中国患者，想做上市前临床研究的时候，有很多患者听到消息都是主动来找我咨询，因为此前“O药”在国外的临床试验取得了非常好的疗效，但是去国外治疗花费太大，所以大家在听到这一消息的时候都很想在第一时间去尝试。最后患者由于自身一些原因没能成功入组，患者本人感觉到非常非常遗憾，认为错失了一个很好的治疗机会。后来，“O药”上市，患者家属第一时间要求使用，最后用下来发现疗效很不错。所以说，不要害怕尝试新事物，勇敢地迈出第一步，想必后面的每一步都会更顺利的。

说了这么多，相信大家对于靶向治疗和临床试验都有了更进一步的认识。最后文末设置了一些超链接，都是之前邱医生发过的靶向治疗的文章。对于靶向治疗以及相关临床试验感兴趣的朋友可以点进去，查看更加详细的信息。

另外，也可以直接来咨询我，添加微信或者关注公众号，能帮到您是我最大的荣幸。

相关文章点击这里

EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究

ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究

ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究

MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究

HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究

BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究

BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究

MSI相关介绍、治疗药物及临床研究