红细胞胞外囊泡可减少脂肪沉积有可能治疗动脉粥样硬化 

红细胞胞外囊泡可减少脂肪沉积 有可能治疗动脉粥样硬化 

动脉粥样硬化是一种脂肪、胆固醇和其他物质在动脉壁内堆积的疾病。这会导致斑块形成，从而阻塞动脉，导致心脏病发作和中风。免疫细胞通过与红细胞释放的纳米级颗粒红细胞胞外囊泡 (red blood cell extracellular vesicles, RBCEVs) 相互作用，在清洁血液中发挥关键作用。

巨噬细胞通常被称为感染的“第一反应者”，是一种检测和清除病原体和死亡细胞的免疫细胞，并分泌分子来激活其他免疫细胞。为了了解暴露于大量 RBCEVs 的巨噬细胞发生了什么，以及它们是否被证明对治疗动脉粥样硬化有益，一个多机构团队研究了 RBCEVs 被巨噬细胞内化的机制，并分析了随之发生的变化。

由新加坡国立大学 (National University of Singapore, NUS) Yong Loo Lin 医学院药理学和数字医学研究所 (WisDM) 的助理教授 Minh Le 领导的这项研究表明，RBCEVs 被巨噬细胞高效摄取，因为 RBCEVs 颗粒引起了巨噬细胞的多种变化。

暴露于 RBCEVs 后，巨噬细胞促进炎症的蛋白水平降低，提示 RBCEVs 可能用于缓解与过度炎症相关的疾病。巨噬细胞还产生更高水平的一种酶，保护细胞免受氧化损伤，这种损伤在炎症和心血管疾病中常见。此外，RBCEVs 可提高巨噬细胞对脂质摄取的抵抗力，减少脂肪沉积，而脂肪沉积是动脉粥样硬化的特征。

这项研究发表在《细胞外囊泡杂志》（Journal of Extracellular Vesicles）上，是与新加坡国立大学医学院的外科、生理学、纳米医学转化研究计划和心血管研究所；南洋理工大学机械与航空航天工程学院与 Lee Kong Chian（李光前）医学院；以及新加坡科技研究局 A*STAR 分子与细胞生物学研究所合作完成的。

TIPS: 李光前：新加坡著名的企业家、慈善家和社会活动家，曾担任新加坡中华总商会主席，被誉为“橡胶大王”。

研究者指出：

我们已经知道 RBCEVs 在进入体内时倾向于与巨噬细胞结合，但直到现在我们才意识到其中的一些意义。我们在这里发现的 RBCEVs 的特性对于治疗动脉粥样硬化和其他炎症性疾病是可取的。

该团队希望利用他们改进的理解来操纵巨噬细胞对 RBCEVs 的摄取，从而调整 RBCEVs 在体内不同组织中的分布。该团队还计划通过将 RBCEVs 的天然有益特性与用于治疗炎症的外源性药物相结合，进一步探索 RBCEVs 的治疗潜力。

这些计划是他们正在开展的开发 RBCEV 平台的工作的一部分，该平台用于治疗各种疾病，包括癌症、癌症相关肌肉损失和 COVID-19。

研究者指出：

动脉粥样硬化会导致心脏病和中风，影响数百万人。这一发现为令人兴奋的新治疗策略铺平了道路，这些策略可以对卫生保健产生真正的影响。我们现在可以开始研究使用由我们自己的红细胞制成的非常微小的颗粒来治疗动脉粥样硬化和潜在的其他疾病。

原文图 1：RBCEVs 优先被巨噬细胞和单核细胞摄取。

原文图3：巨噬细胞摄取 RBCEVs 是一个活跃的过程，主要通过内吞作用介导。

原文图 7：RBCEVs 可抑制巨噬细胞泡沫细胞的形成。

原文图 8：RBCEVs 可预防高脂饮食 ApoE 基因敲除小鼠模型的动脉粥样硬化。

附：研究相关背景信息

细胞外囊泡 (EVs) 在正常生理过程和许多病理条件下具有复杂的作用。它们将信号传递给远处的细胞并改变细胞行为。这些信号包含生物活性化合物，包括大分子和小分子，这些化合物受到构成每个囊泡的脂质双分子层的保护。这种保护延长信号分子的运动距离和作用过程。

EVs 的这一出色的信号载体功能已得到充分证实，并且最近激发了一波旨在利用其特性进行治疗递送的工程工作。

来源于红细胞的 EVs (RBCEVs) 具有良好的特性，可作为有效的药物传递平台。它们缺乏 DNA，并从红细胞继承其异体输血相容性特征，因此有可能提供安全的“现成”药物。此外，可以很容易地从志愿者那里收集红细胞，并通过钙离子载体刺激红细胞释放大量 RBCEVs。

因此，与来自干细胞或癌细胞的 EVs 相比，RBCEV 的生产易于扩展且具有成本效益。RBCEVs 还被证明可有效递送反义寡核苷酸 (ASOs) 、肽和药物 (如紫杉醇) ，在小鼠模型中用于癌症治疗。它们也被用作递送 ASOs 治疗急性肝衰竭的有效载体。此外，将靶向分子偶联到 RBCEVs 表面可增强其在靶位点的聚集，从而提高药物递送的效能。

由于 EVs 是复杂的实体，作为生物制剂的载体，可以调节其靶细胞，将其用于治疗需要深入了解它们与这些细胞的相互作用及其各种成分的潜在影响。在 RBCEVs 中，血红蛋白是最丰富的蛋白质。在成人中，血红蛋白主要以血红蛋白 A 的形式存在，由两条 α 和两条 β 珠蛋白链组成。每个珠蛋白链与 1 个血红素基团复合，以促进氧分子在全身的运输。

血红蛋白由红细胞携带时是安全的，但当血红蛋白由于溶血而从红细胞释放到血流和间质空间时是有毒的。然而，游离血红蛋白的这种毒性可被结合珠蛋白 (一种由肝细胞分泌的蛋白质) 中和。这是因为血红蛋白和触珠蛋白形成复合体，巨噬细胞通过 CD163 受体快速处理复合体。内化后，复合体的血红蛋白成分被分解，血红素组被一种称为血红素加氧酶1 (HO-1) 的酶处理。

HO-1 对动脉粥样硬化具有保护作用。推测这种保护作用可能是由于HO-1 催化血红素酶降解所致。在这个过程中，血红素被分解成亚铁离子、CO (抑制炎症) 和胆绿素 (具有抗氧化特性)。研究表明，HO-1 基因敲除小鼠会出现动脉粥样硬化表型，包括严重的主动脉炎、冠状动脉损伤和脂肪条纹。相反，在这些动物中诱导 HO-1 的表达可抑制动脉粥样硬化的形成。HO-1 在斑块内非泡沫型巨噬细胞中上调，这与泡沫细胞不同。

这些巨噬细胞已被鉴定为 Mhem 细胞。它们来自由出血斑块内的触珠蛋白-血红蛋白 (Hp-Hb) 复合物诱导的单核细胞，并且据报道可抵抗泡沫细胞形成。因此，该研究团队假设在 RBCEVs 中，血红蛋白在封闭的囊泡中受到保护，从而防止细胞毒性。此外，他们推测当 RBCEVs 被巨噬细胞摄取时，RBCEVs 所携带的血红蛋白通过 HO-1 途径发挥抗炎和抗动脉粥样硬化的作用。

在本研究中，该团队研究了巨噬细胞对 RBCEVs 的摄取。他们还监测了 RBCEVs 的细胞内运输和血红蛋白的命运，血红蛋白是它们最丰富的蛋白质货物。他们发现 RBCEVs 优先被肝脏和脾脏中的巨噬细胞摄取。随后，EVs 通过血红素转运体 HRG1 将血红素释放到细胞质中，促进巨噬细胞向上调 HO-1 表达的表型分化，并阻止氧化低密度脂蛋白 (oxLDL) 在这些细胞中积累。

RBCEVs 的这一天然治疗特性提示了其在动脉粥样硬化治疗中的潜在益处，尤其是当与其他可装入并由这些 EVs 携带的药物货物结合时。此外，RBCEVs 的抗炎特性可能对其他炎症疾病的治疗有效。