功能影像在脑胶质瘤放射治疗靶区确定中的价值

放射治疗靶区的确定是脑胶质瘤放射治疗的关键，确定的照射靶区太小可能会使肿瘤组织漏照，导致治疗失败，靶区过大又增加放射性脑损伤的几率，降低患者的生存质量。目前临床上常规应用的CT和MR成像所确定的脑胶质瘤的边界并不能准确地反映真实的肿瘤浸润范围。功能影像可以通过肿瘤细胞的代谢变化反映肿瘤的浸润范围，其成像对肿瘤导致的解剖结构变化依赖性小，近几年来，其在脑胶质瘤照射靶区的确定中的价值受到广泛重视，现综述如下。山东省肿瘤医院放疗科范廷勇

1.  核磁共振波谱成像

核磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopic imaging，MRSI）技术是在磁共振成像技术的基础上发展起来的，是获得核磁共振信号空间分布和频率分布信息的一类技术的总称。MRSI数据可以生成一组化学位移图像，可以探测到靶目标分子内部自旋核(如1H、31P、13C、19F等)的物理化学环境，并能依据正常脑组织和肿瘤组织代谢产物的信号测定某些代谢物的浓度。胶质瘤起源于脑星形细胞，由异常增殖的星形细胞形成，侵犯正常神经元，因而1H-MRS 表现为N-乙酰门冬氨基酸盐（NAA）浓度下降或/和胆碱（Cho）、乳酸盐（Lac）浓度升高，NAA/ Cr（肌酐）、NAA/ Cho 比值下降，Cho/ Cr 比值升高，丙氨酸(Ala)、肌醇(MI)浓度降低[1]，这是脑胶质瘤MRIS的基础。通过波谱分析提供的细胞内特定化合物的定量信息，可以提示肿瘤的代谢状态，推测肿瘤的浸润范围，区分肿瘤的残留、复发或治疗相关性改变，有助于照射靶区的确定。

MRI显示的病变范围一直是脑胶质瘤放疗靶区确定的依据，但多数情况下，MRSI显示的代谢异常范围与MRI显示的异常区域并不一致。Pirzkall等[2]对30例高分级脑胶质瘤患者术后放疗前的MRI和MRSI进行对比研究，结果发现，MRI无强化的10例患者中有8例在MRSI中显示代谢活性异常（CNI≥2），其代谢异常范围在术腔外11-36mm；20例MRI显示术腔边缘强化的患者中，19例MRSI所显示的代谢异常范围较增强MRI的T1WI边缘又外扩8-33mm；虽然T2WI几乎覆盖了所有的代谢异常区，但无强化的患者中有6例部分代谢异常区的边缘超出T2WI 15-23mm，MRI显示术腔边缘强化的患者中13例部分代谢异常区边缘超出T2WI 8-22mm；MRI无强化的患者，结合T2WI和MRIS显示的代谢异常区勾画的临床靶区（clinical target volume，CTV）比参照T2WI勾画的CTV平均增加了13%，MRI有强化者平均增加14%。Pirzkall等[3]对34例高分级脑胶质瘤术前体积进行比较，T2WI比MRIS显示的代谢异常区多出50%，88%的病例MRI T2W1所显示的代谢异常范围不能完全覆盖代谢异常区。Pirzkall等[4]对20例低分级胶质瘤患者的研究得出类似的结果，55％的患者T2WI包绕了MRIS显示的代谢异常区，45%的患者部分代谢异常区边缘超出T2WI。

从上述文献报告的结果看，无论是高分级还是低分级胶质瘤，MRSI所显示的代谢异常范围均大于MRI T2W1所显示的异常范围，但T2WI外MRSI显示的代谢异常区是否有肿瘤细胞浸润是能否用MRSI所显示代谢异常区作为照射靶区的决定条件。ICRU 第50号报告的建议，依据增强CT扫面所显示的强化肿瘤病灶确定脑胶质瘤的肉眼靶区（gross target volume, GTV）和临床靶区（CTV），如果肿瘤已经切除，可以参照术前的增强MRI勾画GTV和CTV，参照手术残腔及增强MRI的T1WI和T2WI勾画GTV，GTV边缘外放20~25mm作为CTV，使CTV包绕肿瘤可能浸润的范围。这种GTV均一外放一定的范围形成CTV必然使治疗区范围过大，造成并发症增多，也可能部分术后残留肿瘤漏照而成为复发的根源[5]。如果MRSI显示的代谢异常区发现肿瘤细胞，说明功能影像可以在一定程度上显示肿瘤的浸润范围，临床医生可以依照其勾画GTV及CTV，避免了依据CT扫描或MRI均匀外扩所造成的照射范围的扩大，减少了靶区容积，提高靶区的适形度，避免危险器官接受不必要的照射；但如果MRSI显示的代谢异常区无肿瘤细胞存在，以其为依据确定照射靶区则是不可行的。Pirzkall等[2]随访发现，初次检查中MRI显示正常而MRSI显示代谢异常的10脑胶质瘤患者中8例复查MRI显示异常，提示代谢异常区有肿瘤细胞存在。Stadlbauer等[6]对10例脑胶质瘤MRSI图像与MRI图像进行比较，并对MRI T2加权像正常而MRSI代谢异常的区域进行立体定位穿刺活检，结果发现，该区域4%-17%穿刺点发现肿瘤浸润，肯定了MRSI的诊断价值。影像学研究显示，脑胶质瘤的解剖成像范围和功能影像所显示的代谢异常范围、大小、和形状均不一致，因此， MRI和MRSI融合图像不仅可以在三维方向勾画出原发灶的轮廓，又能够勾画出肿瘤可能浸润的范围，提高了靶区的适形精度，有助于提高肿瘤的局部控制率，减少放射性脑损伤的发生，改善患者的生存质量。

2.      功能磁共振

功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)包括不同的MR成像技术，它利用不同的脉冲序列对组织灌注、分子扩散及局部血容积、血氧水平依赖性对比度等功能信息采集成像，可以准确确定与肿瘤邻近的脑组织的功能区。虽然fMRI对确定脑胶质瘤的边界不具备优势，即其对鉴别孤立的肿瘤细胞团无能为力，但其对脑功能区的确定则有助于放射治疗计划中脑功能区的保护[7、8]。

3.  单光子发射计算机断层扫描

单光子发射计算机断层扫描（single photon computed emission tomography，SPECT）是较为成熟的一种核素成像技术，它通过接收注入体内的放射性核素显像剂发射的γ射线得到靶器官的功能性影像。目前研究脑胶质瘤常用的显像剂是123I标记的酪氨酸（iodine-123-alpha-methyl-tyrosine，IMT），它是氨基酸的类似物，能够通过血脑屏障，正常脑组织内吸收值较低，而在肿瘤组织浓聚，放疗前行IMT SPECT检查，有助于发现常规解剖影像难以发现的亚临床病灶，优化照射靶区。Grosu等[9]应用IMT SPECT勾画30例脑胶质瘤患者的放射治疗靶区，并与MRI进行比较，平均GTVIMT、GTVT2、GTVT1Gd分别为 43 cm3、82 cm3, 和 16 cm3，IMT异常浓聚区包绕了强化的T1WI，7例患者的异常浓聚区在T2WI外，GTVIMT/T2比GTVT2体积增加了33%。BV（boost volume）IMT/T2比BVT2平均增加37%。同时，Grosu等[10]还对66例胶质瘤术后患者的放射治疗计划进行了比较，59例患者MRI显像局部强化，25例患者有IMT异常浓聚，其中19例浓聚区在T2WI外，均是高分级胶质瘤，平均BVT2/IMT比平均BVT2增加20%，BVT2/IMT和BVT2分别为109cm3，93cm3，PTVT2/IMT比PTVT2增加4%，分别为211cm3，204cm3。上述结果及其它相关文献报告结果均显示，IMT对胶质瘤有较高的特异性，用于靶区确定可以修正部分患者靶体积，提高了放射治疗的精度，有效的保护了正常脑组织和危险器官，但SPECT的空间分辨率比较低，用于照射靶区的规划必须与解剖图像融合。

4.  正电子发射断层扫描

正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）成像是依据示踪剂在组织内的浓集程度并与本底进行对比，反映组织的代谢水平。11C MET和18F FDG是能被胶质瘤摄取的化合物，其在正常脑组织中的摄取明显低于肿瘤组织，故可较好地显示胶质瘤的代谢变化，区分瘤周水肿与浸润灶,在术区亦可鉴别手术所致组织改变和病灶残留或复发。

Miwa等[11]对10例多形性胶质母细胞瘤患者治疗前行MRI和MET PET检查，对比发现，PET显象特点与MRIS显像特点相似，MET PET显示的异常浓聚区明显大于并完全包绕强化的T1WI，虽然总体上T2WI大于MET PET显示的异常浓聚区，但9例患者的MET PET显示的异常浓聚区部分区域超出了T2WI。手术后复查MRI，5例患者局部强化，其中2例为术后残留，另外3例病灶已切除，在瘤床周围MET PET显示的异常浓聚区又出现强化。Grosu等[12]参照MRI/CT和MET PET图像对3例脑胶质瘤术后患者勾画GTV，2例高分级患者MET PET在术后杂乱的结构中区分出残留的肿瘤组织，1例低分级患者靶区前后勾画一致。实际上，胶质瘤细胞浸润范围远超过MRI显示的强化区域，虽然T2WI包绕了大部分肿瘤，但仍有部分可能遗漏。

与MRI相比，PET能提供更精确的胶质瘤浸润的代谢信息，但PET提供的解剖信息有限，不能准确显示病灶的位置，利用解剖和功能影像融合定义脑肿瘤靶体积可信息互补，但目前相关研究的文献比较少。Gross等[13]对拟行放疗的脑胶质瘤研究发现，FDG PET与MRI融合图像对GTV的影响较小，GTV变化＜1cm3和1-5cm3的分别占44％和22％，平均体积增加7.3％，18例中仅有1例GTV有显著变化。Pardo等[14]对8例脑胶质瘤的研究也得出类似的结论，仅有2例GTVPET 大于GTVMRI 。FDG PET在脑肿瘤的放疗定位中的价值有限，可能与显像剂FDG在脑组织中的高浓聚有关。正常脑组织葡萄糖代谢旺盛，对FDG摄取可相当高，而代谢不甚活跃、低度恶性肿瘤的FDG摄取可等于甚至低于周围正常脑组织，肿瘤组织与正常脑组织之间的对比度降低，从而给诊断带来困难，更无法确定病灶范围。而MET在正常脑组织中的摄取明显低于FDG，故可更好显示胶质瘤,尤其是低度恶性胶质瘤。Pirotte等[15]的研究发现MET作为示踪剂较FDG对脑肿瘤有更高的诊断价值，32例脑肿瘤患者， MET PET均有示踪剂异常浓集，而FDG PET仅有27例异常浓集。

放射治疗杀伤肿瘤细胞的同时能对瘤床周围组织及结构造成放射性损伤，以致粘膜增厚、软组织纤维化或瘢痕组织形成等，对于放疗后复发需要再程放疗的患者，精确的规划照射靶区更为重要，既要包绕复发的肿瘤和亚临床病灶，避免漏照，又需要考虑到正常脑组织和肿瘤周围危险器官的耐受量，减少放射性损伤的发生，单纯依靠以反映解剖结构和组织密度等形态改变为主的影像诊断技术鉴别放疗后的局部纤维化或瘢痕组织与肿瘤残留确实有一定难度。功能影像技术不依赖于解剖标志，能无创、定量、动态地从细胞分子水平观察肿瘤组织特有的生物学特性，发现肿瘤的复发并与放疗损伤进行鉴别。Grosu等[16]的前瞻性研究中，立体定向放射治疗44例首程放疗后复发的的高分级胶质瘤，其中22例应用MET PET/CT/MRI融合图像靶区定位，14例应用IMT SPECT/MRI/CT融合图像靶区定位，余者单纯解剖图像定位，各组剂量分分割及总剂量均相同，治疗后融合图像定位组和单纯解剖图像定位组分别为14个月和6个月 （P=0.03），融合图像确定照射靶区显著延长了患者的生存期，体现了功能影像在靶区规划中的价值。Mergen等[17]的研究也得出了相同的结论，该研究中，21例应用PET(SPECT)/MRI/CT融合图像确定照射靶区以实施再程立体定向放疗者的中位生存期为9.5个月，1年和2年生存率分别为48%和14%。

尽管各种新的技术应用于临床，脑胶质瘤的治疗疗效仍然不理想，乏氧细胞对放射抗拒被认为是放射治疗局部不能控制或复发的主要原因之一。用乏氧显像了解肿瘤乏氧情况可指导临床放射治疗方案的制订，这是目前国内外研究的热点。应用筛选出的乏氧细胞内浓聚程度高、毒性低的示踪剂显像，PET/CT可以勾画出肿瘤的乏氧区域，即生物靶区（biological tumor volume，BTV）。调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）的发展使放射治疗剂量分布的物理适形达到了理想的程度，实施生物适形放射治疗(biologically conformal radiation therapy, BCRT)以提高局部的剂量将成为新世纪肿瘤放射治疗的发展方向，而BCRT实施的基础是依据功能或分子影像确定照射靶区。

5.  结束语

脑胶质瘤特别是高分级脑胶质瘤，其放疗后局部肿瘤控制是剂量依赖性，其肿瘤控制剂量明显高于正常脑组织，而相对准确的照射靶区确定则是提高照射剂量的基础。相对于CT和MR成像，MRSI、IMT SPECT、MET PET等功能影像可以更为准确地脑胶质瘤的浸润范围，用其作为照射靶区的确定一定程度上避免了依据CT/MR等解剖影像确定照射靶区所造成了较大范围的边界外扩，从而缩小了靶区，为照射剂量的提高创造了条件，而且部分研究已经证明解剖和功能影像融合确定照照射靶区可以提高脑胶质瘤患者的中位生存时间。尽管功能影像用于脑胶质瘤照射靶区确定并不成熟，还有许多的问题需要进一步探讨，但以解剖与功能影像融合为基础确定照射靶区是脑胶质瘤放射治疗的发展方向。

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