咖啡斑科普3：有咖啡斑的都是神经纤维瘤？No，no，no

咖啡斑科普3：有咖啡斑的都是神经纤维瘤？No，no，no

作者：王智超医师，王慧静博士

作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科

门诊时间：每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊

工作：dr_wangzhichao (欢迎患者咨询，同时需注明真实姓名/电话/疾病)

1.     神经纤维瘤是牛奶咖啡斑伴发的可能遗传病之一

1型神经纤维瘤（NF1）（MIM＃162200）是一种常见的遗传性疾病，发病率为1/3000。典型的临床表现是多个咖啡牛奶斑（CALM），腋窝或腹股沟中的雀斑，虹膜Lisch结节，神经纤维瘤和视神经胶质瘤。其他与NF1相关的特征包括巨头畸形，身材矮小，脊柱侧凸，学习障碍和特定的骨骼异常。此外，患有NF1的个体患特定恶性肿瘤的风险增加。被诊断患有NF1的个体需符合美国国立卫生研究院（NIH）诊断标准。NF1属于RAS病变，是一种编码RAS-MAPK途径相关蛋白质的基因发生胚系突变而导致的遗传综合征。

2.     牛奶咖啡斑还可能伴发其他多种遗传性疾病

RAS病变涉及几种综合征：Noonan综合征、心面皮肤综合征（CFC），LEOPARD综合征，面皮肤骨骼综合征（Costello综合征），毛细血管畸形-动静脉畸形（CM-AVM），CBL突变相关综合征和遗传性牙龈纤维瘤病。尽管通常根据不同的临床特征可以区分这些综合征，但它们在表型上具有重叠，都有可能伴发一定的皮肤色素的改变。

3.     有没有一种病只有牛奶咖啡斑，没有瘤体？有的，那就是Legius综合征

2007年，一种新的综合征被确定为SPRED1中的胚系失活突变。最初该综合征被命名为类1型神经纤维瘤综合征（MIM＃611431），但后来更名为Legius综合征。Legius综合征也属于RAS异常组。

图1. Legius综合征患儿腹部典型的咖啡牛奶斑

4.     Legius临床表现

类1型神经纤维瘤综合征（Legius综合征）最初报道于5个家庭（37个人）和6个无关个体。由于与NF1的重要临床症状重叠，不可能仅基于临床特征便诊断该综合征。患有Legius综合征的个体表现出多个咖啡牛奶斑（CALM），有或没有腋窝或腹股沟雀斑（图1）。在初始报告中，13/31个体中存在巨头畸形，并且在5个个体中具有类似Noonan综合征的特征。6名儿童发现患有学习障碍和/或注意力不足，1名儿童发育迟缓。14个个体中存在脂肪瘤，并且在3个个体中存在轻微的漏斗胸。儿童肾癌、肺癌和结肠腺瘤分别在1个人身上发生。其他典型的NF1相关特征系统性地缺乏，如Lisch结节、神经纤维瘤、特异性骨病变、视神经胶质瘤和恶性外周神经鞘瘤。

随后发表的七篇文献证实了第一份报告的结论。报告了在腋窝或腹股沟中有（53/115）或无雀斑的CALM（108/119）以及巨头畸形（15/93）和Noonan样特征（14/89）的病例。学习障碍（24/115），发育迟缓（20/85）和注意力缺陷（15/87）的特征也经常被报道。根据15名Legius综合征患者中提出了一种认知表型。与未受累的家庭成员相比，患有Legius综合症的儿童的平均智商表现较低。与NF1相比，Legius综合征的认知表型较为轻微。

其他临床特征为：漏斗胸或鸡胸（12/87）和单侧多指畸形（3/159）。在一些患有Legius综合征的个体中，存在脂肪瘤。

目前尚不清楚恶性肿瘤是否与Legius综合征有关。一些结果仅被报道过一次：单核细胞急性白血病（同一个体），巨细胞瘤，卵巢皮样癌，乳腺癌，前庭神经鞘瘤和硬纤维瘤。 SPRED1在单核细胞急性白血病中没有发现第二次打击（同一个体），并且在一小组青少年成髓细胞白血病病例中没有发现涉及SPRED1的证据。

目前没有证据表明这些表现是Legius综合征临床谱的一部分。由于报告的病例总数相对较少（159：所有年龄），并且由于大部分诊断个体是儿童，因此可能错过了成人的罕见并发症。为了检测患病率为1％的罕见并发症，至少需要对250名患有Legius综合征的成人进行调查。因此，继续收集新诊断的Legius综合征患者的详细临床信息非常重要。