选择性消融窦房与房室结周神经治疗缓慢性心律失常

        心脏的自主神经系统一方面通过改变心肌的不应期（变时）、传导速度（变速）、收缩力（变力），调节心脏的兴奋性、自律性、传导性和舒缩性；另一方面通过改变冠状动、静脉的口径，调节心肌血流量（变流）和营养供应，对维系心脏正常的结构、节律和功能起着重要的作用。自主神经病变或张力失衡，引发多种疾病。临床上常见迷走神经张力病理性增高导致的窦房结功能异常、房室传导障碍和血管迷走性晕厥。此类患者尽管心脏的结构与功能正常，但常有心悸、乏力、胸闷、气短、头晕与晕厥等症状，严重影响生活质量。用药物对因治疗，由于迷走抑制剂缺乏器官特异性，全身副作用多，难以长期耐受。症状严重者，采取心脏起搏治疗。起搏器虽缓解症状，但为非根治手段，一生多次更换，年轻者不易接受。而且对于血管减压型和混合型迷走性晕厥，起搏器效果较差。新近Pachon【1，2】等报道采用消融心脏神经节的方法，治疗迷走张力过高导致的窦房结功能异常和房室传导障碍，使部分患者免除了永久起搏器治疗。但非选择性消融心脏神经节，可能影响自主神经对心肌营养及变速、变时、变力和对冠状动、静脉变流功能的调节，本文介绍选择性消融窦房结与房室结周围神经，用以治疗缓慢性心律失常的方法与初步经验。
解剖基础
Pachon【1】等对心脏神经节的消融以动物实验发现的三个心脏脂肪垫为基础（图1）。第一脂肪垫位于上腔静脉与右上肺静脉之间，发出神经支配窦房结与房室结区域；第二脂肪垫位于下腔静脉与右下肺静脉和冠状静脉窦之间，发出神经支配房室结区域；第三脂肪垫位于上腔静脉与主动脉之间，发出神经支配第一和第二脂肪垫【3】。脂肪垫内含神经节，神经节由交感神经节后纤维和迷走神经的节前纤维、节后神经元和节后纤维组成。消融脂肪垫，仅毁坏迷走神经的节前纤维、节后神经元和节后纤维；交感神经的节后纤维部分受损，但不影响交感节前纤维、和节后神经元，不影响交感神经节后纤维的再生，起到去迷走神经的效果。
        然而，解剖学研究表明人体心脏的神经支配远比简化的动物脂肪垫模式复杂【4，5】。摘除脂肪垫后可见自主神经由心门大血管根部分配至心房、心室和心脏的血管（图2）。透光显微镜观察发现自主神经元不仅分布于脂肪垫内，而且分布于脂肪垫下方的心房壁内（图3）。
        不仅有节后迷走神经元，也有节后交感神经元。神经元成簇分布，组成7-11组神经节。在心房壁内神经元、节前纤维、节后纤维组成复杂的网络系统，对效应靶器官和靶组织行反馈调节，难以区分传出神经和传入神经。心房神经节内的神经纤维，不仅支配心房，而且支配心室和心脏的血管，因此，毁坏神经节不只影响心律，也影响冠脉血流、心脏的收缩力和内分泌功能。已有报道心房颤动者消融神经节后，交感神经优势导致了心室章鱼瓶样收缩、心功能异常和胃肠道功能紊乱。为减少消融的不良影响和副作用，根据临床病情，针对最终效应靶器官和靶组织周围的神经行选择性消融，可能更为可取。
        病例选择
射频消融心脏的自主神经，已用于治疗迷走神经介导的病态窦房结综合征、高度房室阻滞、血管迷走性晕厥和一些快速性心律失常。对此类患者而言，正确识别症状由迷走神经功能异常所致，而非器质性病变，是治疗成功的关键。通常选择反复心悸、乏力、胸闷、头晕、晕厥等症状的年轻患者，心电图或动态心电图证实症状因高度房室阻滞（图4）或病窦综合征（图5）所致，有永久心脏起搏器治疗指征，符合以下条件者行电生理检查和射频消融：（1）症状严重，影响日常生活和工作；（2）症状为阵发和反复发作，发作时间与迷走张力变化的规律一致，餐后、休息、夜间加重，日间活动减轻；（3）有持续症状者，运动试验，异丙肾上腺素和阿托品可消除缓慢心律失常并改善症状；（4）冠状动脉螺旋CT成像、心脏超声心动图、血清生化检查与阿托品试验相结合，除外冠心病、心肌炎、心肌病、瓣膜病等器质性病变导致的心动过缓。
        动态心电图心率波动的频谱分析，对识别迷走神经介导的心律失常，区分其原因，很有帮助（图6）。心率波动频谱的低频峰与高频峰均高，高频峰高于低频峰，提示心动过缓由迷走神经张力过高介导；高频峰缺失，提示心动过缓由器质性病变所致。而低频峰缺失，高频峰相对较高，提示心动过缓由交感神经张力低下，迷走神经张力相对增高所致。分段分析24小时心率波动的频谱，更易发现自主神经的功能紊乱（图7）。通常与迷走神经调节对应的高频成分，主要见于夜间睡眠中。夜间高频成分明显增高，或白昼活动中高频成分明显，提示自主神经功能紊乱。用自回归模型计算的频谱，可对重叠的频谱成分分别定量，克服了快速傅立叶变换（FFT）计算频谱的不足，后者的定量分析需人为设定各频率成分的带宽。
        电生理检查
消融治疗前后常规行电生理检查，评价窦房结与房室结功能。测量窦房结恢复时间（SNRT）、文氏阻滞点（WP）、房室传导时间A-H与H-V间期及其用药和消融前后变化。为避免消融左心房壁内神经节的剧烈痛疼，Pachon等主张全身麻醉。全身麻醉影响自主神经功能和消融效果的评价，消融中不便于观察患者的主观和客观反应。笔者针对最终效应靶组织周围神经消融，采用局部麻醉，不影响自主神经功能，不妨碍观察消融反应。
          选择性神经消融
（1）消融靶点的定位：Pachon等针对左、右心房外膜脂肪垫的神经节消融，用X线平面影像定位，定位欠精确。肺静脉更邻近脂肪垫，多数需要穿刺房间隔，消融左心房，损伤范围大。笔者针对窦房结与房室结周围的神经组织消融，多数不需要穿刺房间隔。在X线透视或/和造影指导下，结合64排螺旋CT的心脏立体解剖影像，以手工或磁导航（图8）遥控操作导管【6】，标测窦性心律心房激动顺序（图9）和希氏束所在位置（图10），以心房最早激动点为窦房结区域，根据术前诊断围绕并避开窦房结及房室结，记录神经组织电位，作为消融靶点【7】。
（2）神经组织电位的辨别：Pachon等用FFT分析心房电图的频谱，识别其高频成分。FFT计算量大，需增加专用前置放大器。FFT分析所截取数据的长短，影响其频谱分辨力，数据短于一个心动周期，则频率分辨率低；数据长于一个心动周期，则增加混淆因素，不便于操作。笔者用数字滤波技术作频谱分析，无需增加新的硬件设备，不受频率分辨率的影响，可实时显示心内电图成分的变化。高通截止频率设置在100Hz，心肌电位明显衰减，突显了神经组织电位的高频成分，采用现有设备，即可完成消融治疗。
（3）消融方法：均采用温控消融。Pachon等对根据心房电图频谱分析确定的靶点，功率设置最高30J，肺静脉附近60°C，15秒，其它部位70°C，30秒。脂肪垫消融，采用70°C，60秒。笔者消融温度设置为60℃，功率为45W,放电时间为30-60秒，神经电位消失为有效放电。窦房结周围放电前先行局部起搏，避开隔肌刺激部位，避免损伤隔神经。
（4）消融终点：Pachon等的消融终点为心房频谱分析图中右移的信号消失、窦性心率增加、文氏点持续增加和完成解剖消融。笔者的消融终点为重复电生理检查，心率（HR）持续性增快20%，或SNRT缩短20%，WP大于120次/分，或A-H间期持续缩短≥20ms（图11）。
（5）观察指标与统计分析：术中观察神经消融对心率、血压、房室传导的影响和消融反应（图12），分析消融前后HR，SNRT，WP，AH间期、HV间期的变化，以配对t检验行统计分析，P＜0.05为差异有显著性。术后一月内常规复查动态心电图，其后门诊或电话随访，了解患者的症状，根据症状确定是否行动态心电图检查，明确有无缓慢心律失常复发。
        消融反应与治疗效果
Pachon【1】等采用非选择性消融3个心房神经节的方法治疗21例患者，其中7例有房室阻滞，13例有窦房结功能障碍，6例有迷走性晕厥。平均年龄为47.5(19-70)岁。用FFT分析心房电图的频谱，发现普通心肌电图的主要能量集中在40Hz的频率区域，而神经组织的电位主要频带>100Hz，以神经组织电位为靶点并结合解剖部位消融，20例完成手术，1例因为房间膈穿刺风险高未完成手术，平均消融点为28.7±15个。随访9.2±4.1月，病态窦房结综合征者平均心率由54±7次/分升高到71±10次/分；术前大于2秒的停搏时间30±52次，术后无大于2秒的停搏；窦房结恢复时间由1.76秒减少到1.16秒，随访中13例患者中只有1例有症状。7例功能性房室传导阻滞患者，术后均无晕厥或者头晕等症状，文氏点由124±22次/分升高到160±18次/分，术前大于2秒的停搏时间38.3±56次，术后无大于2秒的停搏。血管迷走性晕厥患者5例术后均无症状，直立倾斜试验术前均为阳性，表现为心脏抑制型，术后1例为阳性，表现为血管减压型，但血压下降程度小，患者无症状。
      采用螺旋CT影像和电解剖标测的立体定位，选择性消融窦房结和房室结周围的神经组织，治疗13例患者，6例有黑朦或晕厥。高度房室阻滞7例，病窦综合征4例，病窦综合征合并高度房室阻滞1例，单纯窦性心动过缓1例。采用100-500Hz的滤波通频带宽，13例患者于窦房结和房室结周围均记录到心房电图内的高频尖电位，局部消融10-15秒，高频电位消失，消融中先出现窦性心动过缓或慢交界性逸搏、A-H延长等迷走效应，1例于上腔静脉高处消融，消融中心率明显加快、血压升高、胸闷、呼吸困难，ST-T无改变，停止消融1小时后症状消失。1例消融时窦性心率先快后慢。即刻成功12例，1例消融中虽有迷走激惹反应，但消融失败，其症状为持续性，不符合迷走张力的变化规律，可能为隐匿的器质性病变所致，提示神经消融不适于治疗器质性心动过缓。消融后同消融前比较，基础心率增快（69.33±13.05bpm比55.33±12.09bpm,p＜0.05）,SNRT明显缩短（921±64.51ms比1386.76±279.53ms,p＜0.01）,文氏点明显缩短(464±40.98ms比590±96.18ms,p＜0.01),AH间期明显缩短(90.67±12.53ms比106±15.68ms,p＜0.05),HV间期无明显变化(46.67±20.42ms比46.33±20.72ms,p＞0.05)，均提示消融治疗为去迷走神经作用。术后随访13±5.89月，11例患者症状消失，动态心电图示房室传导阻滞消失、窦性心率加快、窦性停搏明显减少。由于初期经验少，消融深度不足、范围过小、时间过短，1例术后第4天复发,植入永久心脏起搏器。1例术后一月症状复发，但程度不严重，未做特殊处置。13例患者均未损伤窦房结、房室结及隔神经，未见心包填塞等并发症。
        问题与前景
目前有限的资料证实，选择性消融窦房结和房室结周围的神经组织，可安全、有效地治疗迷走介导的缓慢性心律失常。一方面为根治功能性病态窦房综合征、高度房室阻滞和迷走性晕厥，提供了新技术，带来了新希望。另一方面也发现了新问题，为基础和临床研究开辟了新领域。下列问题尚待明确：（1）心脏神经的解剖分布规律、个体变异及其与疾病发生与发展的关系；（2）心脏自主神经的再生与消融的远期疗效；（3）心率波动的频谱分析用于识别自主神经异常的诊断标准及其评价消融效果的价值；（4）心脏神经组织电位的分布规律及其与传导系统电位或心房碎裂电位的鉴别；与缓慢和快速性心律失常的关系【8，9】；（5）针对血管减压型迷走性晕厥的消融靶点组织和治疗效果等。随着上述问题的明确和消融技术的不断完善与精简，射频消融必将在缓慢性心律失常的治疗中发挥越来越大的作用。