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基本信息

概述

药物性肝病(drug-induced liver disease)是指某些药物对肝的直接或间接损伤引起的疾病。本病是一个十分复杂的疾病,几乎包括了所有类型的肝病。
随着医药工业的迅速发展,国内外新药不断问世,药物性肝病的发病率相应增加。由于药物性肝病的临床和病理表现各异,故常被误诊,因而从某种意义上讲,药物性肝病也是一种值得注意的医源性疾病。

病因

能引起不同程度肝损害的药物有数百种,其中以作用于中枢神经系统的药物如氯丙嗪、安定等,化学疗法药物如磺胺类、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸等,抗生素如四环素、红霉素等,解热镇痛药如吲哚美辛、保泰松、对乙酰氨基酚、水杨酸类等,抗癌药如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶等较为常见;其他如睾酮类,雌激素类,某些黄体酮避孕药,口服降糖剂甲苯磺丁脲等,抗甲状腺药,以及某些中药如黄药子、苍耳子等也可造成药物性肝损害。

发病机制

药物对肝脏的损害可分为两大类:
1.药物对肝脏的中毒性损害?此类与剂量呈正相关,潜伏期短,可直接造成肝细胞损害,导致肝细胞坏死。
2.对药物的过敏反应引起的肝损害?某些药物可引起速发型或迟发型过敏反应,其过敏性肝损害又可分为“淤胆型”肝炎和“肝炎型”肝炎,其对肝脏损害的程度与摄入药量无关,潜伏期多数较长或不定,事前不能预测。此类有遗传倾向,可能由于遗传性酶缺陷的结果。
有关肝损害的机制概述如下:
(1)某些药物损害肝细胞的亚微结构如内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网及线粒体的损伤,导致脂肪代谢障碍,造成肝脂肪性变及由于肝细胞膜、线粒体及溶酶体的损伤导致肝细胞坏死。
(2)药物的毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合造成肝细胞坏死:如异烟肼在体内经过乙酰化后,分解成异烟酸和乙酰肼,后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。苯巴比妥、利福平等药酶诱导剂使乙酰肼产生增多,从而增加异烟肼对肝脏的毒性。使用药酶抑制药(如对氨基水杨酸)时,则药物性肝病的发生率降低。
(3)在分子水平上干扰肝脏代谢,如甲睾类同化激素、雌性激素等可造成肝内淤胆。
(4)药物作为半抗原,造成过敏反应。药物或其代谢物在体内与肝特异蛋白质结合成为抗原,使人体产生抗体,引起过敏反应,造成肝细胞损害;如有大量免疫复合物在肝组织内沉着,可造成重症肝炎。例如红霉素诱发的过敏反应,可发生“淤胆型”肝炎。
3.药物性肝损害的程度差别很大,其临床病理分型如下:
(1)急性型:
①肝细胞型:
A.肝炎型:很多药物可引起肝实质细胞损害,其病理变化轻重不一,与病毒性肝炎的病理改变不易区别:轻者呈点状或灶性坏死,重者可呈急性或亚急性重型肝炎病理表现。见于异烟肼、氟烷和对乙酰氨基酚等药物引起。
B.脂肪肝型:肝细胞脂肪性变,同时还可有坏死、炎症和淤胆。大量静脉滴注四环素、门冬酰胺酶等药物可导致此型。
②肝内淤胆型:
A.单纯淤胆型:病理变化主要为肝小叶中心区的肝内淤胆,一般无肝实质细胞损伤,亦无炎症反应。见于睾酮的衍生物,以甲睾酮所致的黄疸为多。口服避孕药亦可出现黄疸。
B.淤胆伴炎症:病理变化为毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汁淤积,在小叶中心区更为显著,伴有汇管区炎性细胞浸润及坏死。引起此型的药物多为含有卤素的环状化合物,如氯丙嗪等。
③混合型:不少药物所致的肝损害不易明确分类。病理改变以肝实质损害为主,有灶性、中央区、甚至带状或大片坏死等,有时可伴有轻度淤胆。
(2)慢性型:
①慢性肝炎型:有些药物可引起慢性活动性肝炎,其病理变化与自身免疫性活动性肝炎相似,包括肝小叶周围碎片状坏死,汇管区和肝小叶炎性细胞浸润,小叶界板破坏,纤维组织增生等。若并发桥状坏死,可进一步发展为多小叶性亚急性重型肝炎的改变。见于异烟肼、磺胺、氟烷、丙硫氧嘧啶等药物引起。
②肝硬化:甲氨蝶呤、无机砷剂、门冬酰胺酶等,可发生肝细胞脂肪变性、肝纤维化或小结节性肝硬化的病理改变。
③慢性淤胆型:肝脏病理显示毛细胆管内胆栓,肝细胞和星状细胞内胆色素沉着,小胆管增生和假小胆管形成。
④其他:长期口服避孕药可引起肝脏局灶性结节增生性改变,导致良性肝腺瘤;睾酮衍生物可导致良性和恶性肝肿瘤;保泰松、苯妥英钠等可引起肝脏肉芽肿;有些药物可引起肝内静脉闭塞及肝静脉血栓形成。[收起]
药物对肝脏的损害可分为两大类:
1.药物对肝脏的中毒性损害?此类与剂量呈正相关,潜伏期短,可直接造成肝细胞损害,导致肝细胞坏死。
2.对药物的过敏反应引起的肝损害?某些药物可引起速发型或迟发型过敏反应,其过敏性肝损害又可分为“淤胆型”肝炎和“肝炎型”肝炎,其对肝脏损害的程度与摄入药量无关,潜伏期多数较长或不定,事前不能预测。此类有遗传倾向,可能由于遗传性酶缺陷的结果。
有关肝损害的机制概述如下:
(1)某些药物损害肝细胞的亚微结构如内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网及线粒体的损伤,导致脂肪代谢障碍,造成肝脂肪性变及由于肝细胞膜、线粒体...[详细]

临床表现

有接受药物史,一般大都有食欲减退、上腹不适、恶心等消化道症状。肝炎型的临床表现似病毒性肝炎,有或无黄疸。肝内淤胆型的病人除有消化道症状外,皆有黄疸、皮肤瘙痒、尿色深黄色、粪色淡或陶土色。药物引起过敏反应所造成的肝损害,黄疸多在用药后2~4周出现,但也有在1~3天即可发生。反复用药可引起即刻反应。病人除表现黄疸外,尚可伴有发烧、皮疹、关节痛、肌肉痛等。肝可肿大,轻压痛;脾可肿大。

并发症

淤胆伴炎症患者,可出现发热、畏寒、乏力、恶心、腹胀、随后出现黄疸及瘙痒。病情较重者,可有腹水、凝血障碍和出血、肝硬化、肝性脑病。

实验室检查

血清ALT及AST升高,胆红素升高,其中以直接胆红素升高为主,ALP(碱性磷酸酶)、γ-GTP(转肽酶)升高。如发生肝坏死则凝血酶原时间延长。各种病毒性肝炎的病原学检测皆为阴性。

其他辅助检查

1.B型超声检查 是否选做,根据病情而定,它对脂肪肝、肝硬化、肝肿瘤以及肝血管病变的诊断有帮助。
2.CT检查 指征及其意义与B超相似。
3.肝活组织检查 可确定肝损害病理类型,但不能确定是否为药物所致。

诊断

药物性肝病的诊断可根据服药史、临床表现、血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应作出综合诊断。药物性肝病的诊断标准归纳如下:
1.用药后1~4周内出现肝损害表现,但也可于服药数月后才出现,少数的潜伏期可更长。
2.初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等。
3.末梢血嗜酸细胞>0.6。
4.具有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床表现。
5.巨嗜细胞或淋巴母细胞转化试验阳性。
6.各种病毒性肝炎的血清学标志物均为阴性。
7.偶然再次给予相同药物后又发生肝损害。
具备上述第1条,再加2~7条中的任何两条,即可考虑为药物性肝病。[收起]
药物性肝病的诊断可根据服药史、临床表现、血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应作出综合诊断。药物性肝病的诊断标准归纳如下:
1.用药后1~4周内出现肝损害表现,但也可于服药数月后才出现,少数的潜伏期可更长。
2.初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等。
3.末梢血嗜酸细胞>0.6。
4.具有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床表现。
5.巨嗜细胞或淋巴母细胞转化试验阳性。
6.各种病毒性肝炎的血清学标志物均为阴性。
7.偶然再次给予相同药物后又发生肝损害。
具备上述第1条,再加2~7条中的任何两条,即...[详细]

治疗

1.立即停药 一旦确诊或怀疑与药有关,应立即停用一切可疑的损肝药物,多数病例在停药后能迅速恢复。
2.支持治疗
(1)注意休息、对重症病人应绝对卧床,这有助于肝细胞修复和再生。
(2)补充足量热量、足量的蛋白质、维生素以利肝细胞修复和再生。
(3)补充肝用氨基酸输液(支链氨基酸):药物性肝病可伴有氨基酸代谢障碍,表现为血浆芳香族氨基酸浓度增加,支链氨基酸浓度减少或正常。故补充肝用氨基酸输液(支链氨基酸)是必要的,其用药可参见酒精性肝病的治疗。
(4)补充多种维生素如维生素C、E、B等。
(5)解毒治疗:
①水飞蓟宾(Silymarin):又称益肝灵。其对部分肝毒性物质,如药物、酒精及毒素等所致的肝损害有保护作用。口服每次70mg,3次/d。
②谷胱甘肽(glulathiol):为谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者构成的三肽化合物,可与有机物自由基结合,故可保护肝细胞膜,消除脂质过氧化,改善中毒性肝损害,防止脂肪肝形成。口服每次50~100mg,3次/d。可肌注或静脉注射,每次50~100mg,1~2次/d。
谷胱甘肽(还原型谷胱甘肽)对细胞具有多种生化作用。临床证明TAD是一种细胞内的重要调节代谢物质,当外源性(病毒、药物)和内源性毒物在体内产生有毒代谢产物时,其还原型谷胱甘肽(TAD) 能通过其结合毒性基团作用以保护肝细胞的完整性。常用剂量为TAD 600mg,肌注,1次/d;或TAD 600mg加二磷酸果糖(FDP)5.0g溶于葡萄糖液中静脉滴注,1次/d。
(6)降酶治疗:
①联苯双酯(Biphenyldicarboxylate)口服每次25mg,3次/d。
②齐墩果酸(oleanolic Acid)口服每次30mg,3次/d。
(7)利胆治疗:
①门冬氨酸钾镁(Potassium magnesium aspatarte):注射液每毫升含钾10.6~12.2mg,镁3.9~4.5mg。剂量成人20ml/d,溶于5%或10%葡萄糖液250~500ml中缓慢静滴,1次/d。重度黄疸及低血钾者可适当增加剂量。
②糖皮质激素(Glucocoticoid):[收起]
1.立即停药 一旦确诊或怀疑与药有关,应立即停用一切可疑的损肝药物,多数病例在停药后能迅速恢复。
2.支持治疗
(1)注意休息、对重症病人应绝对卧床,这有助于肝细胞修复和再生。
(2)补充足量热量、足量的蛋白质、维生素以利肝细胞修复和再生。
(3)补充肝用氨基酸输液(支链氨基酸):药物性肝病可伴有氨基酸代谢障碍,表现为血浆芳香族氨基酸浓度增加,支链氨基酸浓度减少或正常。故补充肝用氨基酸输液(支链氨基酸)是必要的,其用药可参见酒精性肝病的治疗。
(4)补充多种维生素如维生素C、E、B等。
(5)解毒治疗:
①水...[详细]

预后

一般来说,急性药物性肝损害如能及时诊断、及时停药,预后多数良好。经适当治疗后,大多数于1~3个月内肝功能逐渐恢复正常。如延误诊治,病死率可高达10%左右。在急性肝损害中,肝细胞型预后较差,重症者可导致肝功能衰竭和死亡。若同时合并肾损害,较肝损害更为严重。发生急性重型肝炎、急性脂肪肝者,病死率很高,有报道达50%以上。慢性药物性肝损害,由于临床表现隐匿,未能及时诊断和停药时,则预后不乐观。慢性肝内胆汁淤积,黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后,预后一般不良。

预防

药物性肝病的预防至关重要,在临床工作中应注意以下几点:
1.掌握用药指征 临床医师应熟悉所用药物的性能及肝脏毒性,尽量少用或不用对肝脏有毒性作用的药物,禁忌在指征不明确时滥用药物及长期大量用药。
2.了解患者用药史 用药前详细询问病史,特别是肝病、饮食、接触工业化学毒物、肾脏疾病及过敏史等,对有药物性肝病史的患者,应避免再度给予相同或化学结构相似的药物。
3.用药前还应注意患者的个体状况 考虑到全身情况、年龄、性别、生理及病理状态、营养情况、药物的耐受性、精神等多种因素的影响。如对肝、肾病患者、新生儿、妊娠等患者,药物的选择使用和剂量应慎重考虑。
4.考虑并发病对肝脏的影响 肝病患者常易合并病毒、细菌、真菌、寄生虫等致病因子的感染,这些因子本身及其代谢产物会加重肝脏的负担。从免疫学观点看,这些感染常有细胞免疫发生,大量淋巴因子产生可导致肝细胞坏死。如合并中枢神经、心血管、消化、内分泌及泌尿系统疾病时,亦增加了用药的复杂性。
5.用药时避免下列情况 避免空腹或饥饿状态下服药;营养缺乏者,避免使用有肝毒性的药物;用药期间避免大量饮酒、或饮酒后服药;中年以上患者对药物解毒能力下降,应严密监测肝功能变化;所用药物应尽量避免与苯巴比妥或氯丙嗪长期同服;麻醉药、安眠药、镇痛药、磺胺类不宜长期服用。
6.监测用药过程 加强用药过程中的监护,注意监视各种毒性反应及不良反应,定期检测血象、尿液、胆红素、转氨酶、ALP等。特别是新药试用期内更应如此。
7.以往有药物过敏史或过敏体质的患者?化学合成的新药,即使无中毒病例报告,仍有发生过敏性肝损害的危险;含同种或异种蛋白的生物制剂,偶可发生过敏性肝损害;凡用药量大或时间长者,产生过敏的机会增多;处于细菌感染高潮期或切除肿瘤不久者,易发生药物过敏反应。
8.利用或避开药物的相互作用来防止不良反应 可用皮质激素来防止或减轻大多数药物性肝损害;联苯双酯与抗肿瘤药合用可预防药物性肝损害;对氨基水杨酸能阻滞异烟肼的乙酰化,减轻其肝损害;半胱氨酸能恢复谷胱甘肽的储备,可减轻对乙酰氨基酚的毒性;由于巴比妥在肝内分解,故某些药物与巴比妥类同服时可加重肝损害,应避免;已有肝功能异常者,如用吗啡类、巴比妥类、蛋氨酸、氨盐、麻醉药、强利尿药易诱发肝性脑病,应禁用;长期使用四环素及皮质激素类药物,易引起脂肪肝。
9.停药 一旦出现肝损害,应立即停药。
10.肝脏疾病患者用药的注意事项?肝功能受损时,药物半衰期延长,可造成药物体内蓄积,毒性增加,故应调整给药方案,降低剂量或延长用药间隔,尤其是对那些从肝脏代谢消除且不良反应多的药物更应注意。如肝功能不良者应用氯霉素,再生障碍性贫血发生率增加。肝病患者合并心功能不全、快速型室上性心律失常时应用洋地黄治疗时,宜选用主要由肾脏排泄的地高辛,而不宜选用主要由肝脏排泄的洋地黄毒苷,以免蓄积中毒。肝病患者合并感染结核菌时,可考虑使用乙胺丁醇、环丝氨酸、卷曲霉素等肝损害作用很小的抗结核药物,而尽量避免使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等肝毒性较明显的药物。
肝性脑病及其前期患者对镇静药、麻醉药十分敏感,如地西泮、吗啡、巴比妥类等,易发生危险的中枢神经抑制,主要原因并非药物解毒作用不良致药效加强,而是因中枢神经受体敏感性增加,如GABA受体随肝病严重性而增加,药物与内源性、外源性中枢神经递质或假性神经递质竞争关系改变。另外,凡可以增加血氨浓度的治疗方法如输血、输血浆、输蛋白及应用其他含氮药物(如蛋氨酸),或可以降低异化代谢的药物(如单胺氧化酶抑制药)等也都可能诱发肝性脑病。肝功能严重受损害患者禁用乙酰唑胺、噻嗪类利尿药,因能减少尿中H+的排出,而减少NH4 的排泄,加重氨在体内的堆积,诱发肝性脑病。同时利尿时降低血钾亦可诱发肝性脑病。
肝功能不良时,应用口服抗凝血药如香豆素类等,对凝血功能的抑制较明显,停药后恢复也较迟,这可能因肝脏利用维生素合成凝血酶及其他凝血因子的能力降低,另一方面,也可能与游离型药物增加、作用增强有关。
肝硬化门脉高压门腔静脉吻合时,可使药物口服后绕过肝脏吸收,生物利用度增加,作用增强,如普萘洛尔、维拉帕米等。而有些药物则需经过肝脏代谢才能活化成有效药物,在肝功能不良时药效降低,如泼尼松需要在肝中经11β羟化脱氢酶催化转化成泼尼松龙,才能发挥疗效。在急、慢性肝病患者中,有些口服泼尼松后血浆中泼尼松龙的水平明显低于正常,而在肝病临床恢复时,服用泼尼松后血中泼尼松龙水平明显回升。故肝病患者宜用泼尼松龙代替泼尼松。另外,免疫抑制药硫唑嘌呤、抗肿瘤药环磷酰胺等均需在肝内活化后才能显效,肝病患者应用时应注意。总而言之,肝病患者使用药物必须谨慎,药物少用为妥,剂量不宜过大,切不可同时合用多种药物,以免增加肝脏负担和发生各种不良反应。
对一般药物而言,由肝功能不良所致药物血浆浓度的变化常不超过2~3倍,在没有受体敏感性改变的情况下,血药浓度的这种变化对许多药物的临床意义并不很重要,因为正常人之间也可能有这种个体差异。但有些药物在肝功能不良时有发生不良反应的可能性,应予以注意。[收起]
药物性肝病的预防至关重要,在临床工作中应注意以下几点:
1.掌握用药指征 临床医师应熟悉所用药物的性能及肝脏毒性,尽量少用或不用对肝脏有毒性作用的药物,禁忌在指征不明确时滥用药物及长期大量用药。
2.了解患者用药史 用药前详细询问病史,特别是肝病、饮食、接触工业化学毒物、肾脏疾病及过敏史等,对有药物性肝病史的患者,应避免再度给予相同或化学结构相似的药物。
3.用药前还应注意患者的个体状况 考虑到全身情况、年龄、性别、生理及病理状态、营养情况、药物的耐受性、精神等多种因素的影响。如对肝、肾病患者、新生儿、妊娠等患者,药物的选择使用和剂量应慎重考虑。
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